线粒体DNA MT-TL1基因A3243G突变所致的临床表型系统综述和研究进展

沈夕雅，夏钰，都爱莲

线粒体病是一组由线粒体基因或核基因突变引起的、以线粒体中氧化磷酸化功能受损为特征的、累及多个系统的遗传代谢性疾病[1]。线粒体病并非少见病，据英国的报道[1]，线粒体基因和核基因突变所引起的线粒体病的总体发病率约为1/4 800，目前尚无整体人群发病率的报道。其中线粒体DNAMT-TL1基因m.3243A>G(A3243G)位点突变是最常见的线粒体基因致病性点突变。该突变在人群中的发生率约为1/400，然而实际发病的m.3243A>G突变患者为0.035‰～0.163‰[2]，说明大部分的m.3243A>G突变携带者不发病。而且，m.3243A>G突变导致的线粒体病也是临床表型最为复杂的类型，能够累及到各个组织和器官，包括神经系统、骨骼肌和心肌、耳、眼、肾脏、肝脏和内分泌系统等。临床表型可以表现为特定的综合征如线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作综合征(MELAS综合征)、Leigh综合征等[3-4]，但大部分情况下仅表现为单个症状，或附加于其他疾病之上，甚至表现为不明原因的猝死[2]，给临床识别造成很大的困难。最近，国内外学者在m.3243A>G突变的临床表型、尤其是孕产期并发症方面取得了诸多进展，本文对其所致的综合征性和非综合征的临床表型和最新进展进行系统综述。

本综述首先通过Mitomap(https://www.mitomap.org)对MT-TL1 3243A>G突变所有文献报道过的临床表型进行搜索，共获得文献400篇，再通过Pubmed、Elsevier、万方、知网等数据库，以 “mitochondrial disease”、 “3243A>G mutation”、 “MT-TL1 3243A>G mutation”等作为检索词进一步搜索，并针对近年进展较多的表型扩大检索，共浏览文献约526篇。以临床表型为侧重点，精读全文文献110篇，除去综述共101篇，其中欧洲50篇，北美14篇，澳大利亚6篇，日本14篇，新加坡1篇，中国16篇，最终引用文献48篇，其中29篇发表于2015以后，基于国人的病例报道、临床及基础研究9篇。

1 神经系统和精神受损

1.1 神经系统受累的临床综合征 神经系统综合征是m.3243A>G 突变最突出的临床表型。中国的神经病学专家对神经系统线粒体病的临床、病理和诊疗流程做了总结[5]，本文仅对涉及m.3243A>G突变的临床综合征进行综述。其中以线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)最为常见，约占所有m.3243A>G 突变患者的15%[6],而MELAS综合征中80%可归因于m.3243A>G突变[1]。MELAS多在青春期发病，卒中样发作的临床表现不仅有反复发作偏瘫、皮质盲、头痛和呕吐、各种类型的失语等，发热、抽搐、精神行为异常也较多见[7]。反复出现的卒中样发作最终可导致痴呆和神经功能衰退。MELAS的影像学表现包括颞叶、顶叶和枕叶的大片状异常信号，基底节钙化、大脑和/或小脑萎缩，病灶的受累区域与动脉血管分布区域不一致是MELAS的影像学特点[8]。2002年Iizuka等[3]提出了MELAS的诊断标准：(1)至少一次卒中样发作引起的急性神经功能缺损；(2)与神经功能缺损相对应的CT或者MRI显示急性期颅内病灶；(3)CSF中乳酸水平升高；(4)肌肉活检提示破碎红纤维或者琥珀酸脱氢酶染色显示强阳性的血管染色。该标准一直沿用至今。

Leigh综合征又称亚急性坏死性脑病，是一种较严重的线粒体脑病综合征[9]，通常在婴儿期或儿童期出现脑病、乳酸水平升高(乳酸中毒)、痫性发作、心肌病、呼吸异常和发育迟缓。影像学上表现为累及双侧基底节和脑干的双侧对称性坏死灶和毛细血管增生，因此又称纹状体坏死综合征。Leigh综合征最常见的突变为MT-ATP6基因的m.8993T>G/C突变[9]。Leigh综合征患者中m.3243A>G突变相对少见,Koga等[4]在1例10岁死亡的Leigh综合征患者肌肉中，发现高异质性的m.3243A>G突变(突变载量92%)。

NARP综合征是一种以周围神经病、共济失调、视网膜色素变性、痴呆为主要特征的临床综合征。该病于1990年由Holt等第一次报道，与Leigh类似，大部分的NARP综合征病例与MT-ATP6基因m.8993T>G/C突变相关[10]。m.8993T>G/C突变引起的临床表型与突变异质性有关，当异质性高时，患者常表现为Leigh综合征，当异质性较低时，患者常表现为NARP综合征[9]。最近也有关于MT-TL1基因m.3243A>G 突变引起NARP样综合征的报道[11]。

1.2 精神障碍 精神障碍可以是综合征型线粒体病如MELAS和Leigh综合征的常见症状，也可以在m.3243A>G突变患者中单独出现，可以表现为精神行为紊乱、幻觉、学习障碍、人格障碍等，甚至出现精神分裂症、惊恐障碍[12]。来自英国Newcastle的最新研究发现，精神症状在m.3243A>G突变患者中的出现频率为69%，仅次于听力损害、胃肠道症状，位居第三[6]。Verhaak等[13]对122例m.3243A>G突变患者的心理健康研究发现，26.4%和31.6%的患者分别表现出抑郁和焦虑的相关症状，其中抑郁评分高于健康对照，焦虑评分与对照无统计学差异。

1.3 偏头痛 偏头痛是反复发作性、多为单侧、中重度、搏动样头痛，在普通成年人群中的年发生率约为12%[14]。偏头痛在m.3243A>G突变患者中的发生率远超过一般人群，约28%[15]，甚至可能是一些m.3243A>G突变携带者的唯一症状。头痛是线粒体病患者的常见症状。来自中国上海华山医院190例MELAS患者的研究[7]中，头痛发生的比例高达74.3%。荷兰学者[16]最近研究了62例线粒体病患者，发生头痛的比例约55%，其中符合偏头痛标准的占85%。英国Newcastle研究中心[17]的数据表明，除偏头痛外，还有神经病理性疼痛、紧张性头痛等其他发作形式，而在m.3243A>G突变的患者中，神经病理性疼痛的发生率和严重程度均明显高于核基因和其他位点线粒体基因突变患者。偏头痛事件高发的确切机制和影响因素并不清楚，但有证据[18]表明，血管内皮细胞、平滑肌细胞和神经系统的线粒体功能失调及其相互作用，有可能是诱发偏头痛的病理生理级联反应的起点。

1.4 周围神经病 多发性周围神经病在m.3243A>G突变患者中非常常见[19]，临床表现从亚临床的周围神经损害到严重的周围神经病，可以是多系统损害的表现之一，也可以单独存在。一项涉及109例线粒体病的研究[20]发现，周围神经病在MELAS患者中发生率约为90%，其中感觉轴索型占65%，感觉运动轴索型和感觉运动脱髓鞘型各占16%。

1.5 其他神经系统症状 小脑性共济失调在m.3243A>G突变的患者中出现率约66%，是不容忽视的临床表型[6]。进行性认知退行、脑容量缩小和广泛脑白质病变也是综合征性和非综合征性m.3243A>G突变患者的重要特征[21]，也有罕见的临床表现如亚急性进展性痴呆伴肌阵挛的报道[22]。

2 骨骼肌受累

2.1 骨骼肌受累的临床综合征 慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)和Kearns Sayre综合征(KSS)是临床常见的线粒体肌病综合征[23]，CPEO主要表现为少年期起病、进行性的上睑下垂和眼球运动障碍。而KSS的诊断则要求20岁之前发病的进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性，再加上下列症状之一：完全性心脏传导阻滞、CSF蛋白定量>0.1 g/L或共济失调。CPEO绝大多数由线粒体DNA的大片段缺失和部分核基因如POLG突变所导致，但也有m.3243A>G点突变导致CPEO的相关报道[24]。不同于CPEO，KSS则90%以上为散发病例，基因突变类型主要是线粒体DNA大片段缺失[23]，但也有1例m.3243A>G点突变导致KSS的相关报道[24]。肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)是临床又一常见的线粒体肌病综合征，主要表现为肌阵挛性癫痫、共济失调、肌无力、肌肉活检显示破碎红纤维(RRF)为主要特征。大多数病例与m.8344A>G点突变有关[25]。Fabrizi等[26]报道的1例肌阵挛性抽搐、步态不稳、智力发育迟缓、神经性耳聋的MERRF患者携带有m.3243A>G突变。

2.2 单纯线粒体肌病 线粒体病肌肉受累的主要表现为运动不耐受、肌无力、肌痛和肌肉萎缩等。大多数肌肉无力是各种临床综合征如MELAS、CPEO、KSS、MERRF等的常见症状，也可仅仅表现为运动不耐受、发作性肌无力和肌肉酸痛等，被称为单纯线粒体肌病[27]。该病大多呈现慢性病程，少数可呈现重症型线粒体肌病，表现为急性发作的肌肉疼痛、心悸、呼吸困难和四肢无力，乳酸酸中毒，严重时可危及生命[28-29]，表现为代谢危象。Zhou等[28]报道了3例重症型线粒体肌病，其中1例在第一次发病就发生了心跳骤停而死亡，另外2例度过代谢危象后长期用药，一直病情稳定。Pan等[29]总结了5例m.3243A>G突变引起的呼吸衰竭患者的临床特征发现，本病均以急性呼吸衰竭为首发表现，表现为Ⅱ型呼吸衰竭、限制性通气功能障碍，剧烈运动、疲劳、饮酒、镇静药物都有可能为呼吸衰竭的诱因。

3 内分泌系统受累

3.1 线粒体源性糖尿病 内分泌系统最常见的表型是线粒体源性糖尿病[30]，占糖尿病人群的0.5%～2.8%[31]。在线粒体源性糖尿病中，约85%可归因于m.3243A>G突变[31-32]。其中最常见的临床综合征是母系遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)[32]。该综合征以早发型母系遗传性糖尿病伴感音神经性耳聋为突出特点，后期也会出现其他系统的异常，如视网膜色素变性、黄斑变性、肌病等。线粒体源性糖尿病的主要特征包括发病年龄早、大部分表现为2型糖尿病、少部分早期出现酮症酸中毒(约8%)，体重指数(BMI)普遍偏低，与2型糖尿病中89.6%的肥胖比例相比，线粒体源性糖尿病患者低体重比例达61.5%，对胰岛素的敏感性也介于1型和2型糖尿病之间[30]。

3.2 内分泌系统受累的其他表现 其他的内分泌系统紊乱的受累腺体包括胰腺、甲状腺、甲状旁腺、垂体和性腺[33]。身材矮小是线粒体疾病患者的常见症状，可能是生长激素缺乏所致，也可能与胃肠功能不良导致能量摄入不足有关。

4 心脏受累

携带m.3243A>G突变的患者中，心脏受累主要表现为肥厚型或扩张型心肌病、预激综合征、传导阻滞、心房颤动等[34]。综合征性的心脏表型主要有以短PR间隙和δ波为特征的Wolff-帕金森-怀特综合征和病态窦房结综合征。Malfatti等[34]分析了41例m.3243A>G突变患者的心脏异常，其中有18例出现了左室肥厚和功能障碍，7例出现Wolff-帕金森-怀特综合征，4例传导阻滞，1例心房颤动。在5年中位随访期内，11例患者死亡，死亡原因主要是心力衰竭和心脏骤停，且左心室肥厚是心脏不良事件的独立预测因子。最近，英国Newcastle线粒体病中心报道了2例无症状的m.3243A>G突变携带者发生突然死亡，并将其定义为成人猝死综合征(SADs)[2]。2例患者不仅在临床症状、心超、动态ECG均无异常发现，而且尸检显示心脏大体结构也正常或轻微改变，却在心肌中发现高的异质性m.3243A>G突变(90%和75%)和细胞色素c氧化酶(COX)显著缺乏[2]。Imai-Okazaki等[35]随访了137例基因诊断明确的线粒体病患儿，发现合并心肌病是10年生存率降低的重要指标(18% vs 67%)。

5 视力和听力受损

线粒体基因m.3243A>G突变引起的眼部症状并不少见，最常见的病变是色素性视网膜病变。这种病变可引起视力减退、视野缺损、夜盲等症状，病变可以持续几年而无症状[36]。如果线粒体脑病累及视觉中枢，可导致皮质盲[8]。线粒体源性糖尿病的眼部并发症不同于1型糖尿病和2型糖尿病，通常不表现为严重的糖尿病性视网膜病变[31]，反而以白内障、黄斑病变和视神经萎缩居多[32]。

听力损害是线粒体病最常见的临床表现之一。英国Newcastle线粒体病研究中心一项涉及238例m.3243A>G突变的研究中，高达81%的患者有听力损害，是出现频率最高的症状[6]。听力损害是综合征性线粒体病MIDD的必备症状和MELAS综合征的常见症状，也可以单独出现。听力损害类型主要表现为感音神经性耳聋[36]，也可以出现周围性的前庭功能受损[37]。

6 胃肠道受累

胃肠道症状包括呕吐、腹泻、便秘和胃肠不适，常常被认为是线粒体病的非特异性症状。MELAS综合征患者中头痛、呕吐经常作为首发症状并在复发时反复出现[8]。在英国Newcastle线粒体病中心的研究中，有76%的m.3243A>G突变患者有胃肠道症状，出现频率仅次于耳聋，位居第二[6]。在中国的涉及190例MELAS患者的研究中，呕吐出现的比例为65.58%[7]。假性肠梗阻作为m.3243A>G突变的线粒体病患者重要且容易被忽视的症状，也常是预后不良的重要提示指标[38]。假性肠梗阻是指以长期的恶心和呕吐、腹痛、与严重便秘有关的明显腹胀为主要表现，影像学显示肠袢扩张伴或不伴有胃扩张的临床综合征[39]。在一项涉及226例m.3243A>G突变患者的研究中，有30例出现了假性肠梗阻，其中有14例假性肠梗阻与MELAS综合征同时存在[40]。另外，罕见家系如假性肠梗阻合并糖尿病和复发性胰腺炎也有报道[41]。儿童期发病的患者中在基因型和临床表型与成年患者有所不同，但MELAS综合征、肌病仍是最常见的临床表型[42]。胃肠道受累在儿童中也极为常见，一项涉及100例m.3243A>G突变患儿的研究[43]表明，癫痫(76%)、身材矮小(75%)、呕吐(55%)分别是儿童期m.3243A>G突变最常见的临床表现。

7 妊娠和分娩

线粒体病的孕产妇发生流产、早产、先兆子痫等产科并发症均明显高于正常孕产妇[44]。与其他类型线粒体病相比，m.3243A>G突变的孕妇患者发生妊娠期糖尿病、剖腹产比例和早产的风险均高于其他类型线粒体疾病的孕妇[45]。De Laat等[46]回顾性分析了46例m.3243A>G突变的孕产妇共98次妊娠，早产发生率为25.3%，先兆子痫发生率为12%，妊娠期糖尿病为11%。Feeney等[45]等对照分析了67例孕妇(包括m.3243A>G突变28例，其他线粒体疾病39例)的并发症，发现携带m.3243A>G突变的孕妇发生孕期糖尿病(16.1%)、呼吸困难(11.3%)、妊娠高血压(35.5%)、紧急剖腹产(24.4%)的比例明显多于其他线粒体病孕妇(分别是3.4%、6.9%、12.6%、10.3%)，而她们所生的67个活产婴儿中，早产率高达53.3%，其中<32周龄的极度早产儿占12.9%。这些结果提示m.3243A>G突变的孕妇发生围产期并发症和流产、早产的风险非常大，需要临床医生在遗传咨询和孕产妇照料方面密切关注。

8 其他症状

线粒体起源的糖尿病患者与其他的糖尿病患者相比，有更高的三酰甘油水平，这也增加了患心血管疾病的风险[30]。除了内分泌腺受累外，外分泌腺的功能也可能累及，如胰腺的外分泌功能受累常出现脂肪泻[30]。多毛也是MELAS综合征的常见却容易被忽略的症状，发生率约为67.57%[7]，通常出现在背部、腰骶部和四肢[38]。

9 病程和预后

m.3243A>G突变引起的线粒体病的病程和预后受多种因素的影响，首先m.3243A>G突变的异质性是影响临床表型和预后的主要因素，突变的异质性水平越高，发病的年龄也越年轻，患者往往有更严重的临床表型[15]。核基因对m.3243A>G的临床表型也可能存在修饰作用[6]。由于临床表型的高度异质性，m.3243A>G突变患者的生存期并无大样本报道。华山医院团队分析了64例MELAS综合征患者，发现MELAS的中位生存时间为12年，性成熟前(<14岁)发病的患者中位生存时间(8年)明显短于性成熟后发病者(21年)[47]。在成年人中，最常见的致死原因包括心源性猝死[34]、癫痫持续状态、卒中样发作、吸入性肺炎、脓毒症、麻痹性肠梗阻、代谢性酸中毒[48]。

10 总结

线粒体DNA m.3243A>G突变所致的临床表型具有很强的异质性，既有严重的致命的综合征，又有寡症状甚至无症状患者，临床上注意识别提示性的症状至关重要，如反复呕吐、早发型糖尿病、耳聋、流产家族史、多系统受累等。其次，由于m.3243A>G突变异质性与症状的严重性不是绝对正相关，尤其是成人猝死综合征的发现，提示我们对无症状携带者的筛查和预防也显得尤为重要。第三，m.3243A>G突变妇女超高的孕产期并发症和早产率，也给妇产科、儿科、遗传咨询等相关专业提出严峻的挑战。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

贡献说明：沈夕雅撰写文章；夏钰收集和编辑文献；都爱莲指导、论文修改。