药物微球制剂的研发近况及展望

万龙岩

上海丽珠制药有限公司 上海 201206

微球一般指粒径在50~2mm间的球行颗粒，因其具有较小尺寸使其由明显的表面效应，并具有在生物体内易吸收、易游走等特点[1]。随着微球载体材料种类不断增加，微球使用范围不断扩大，并且已广泛用于微生物学、免疫学、细胞学和临床诊断与治疗领域中，其比较典型的使用方向为组织工程和靶向给药等，例如，生物活性微球因具有较大表面积，有利于细胞黏附而作为细胞移植和引导新骨生长的支架材料，进而成为修复骨缺损研究新方向[2-3]。靶向给药主要通过载体使药物选择性的集于病变部位的给药方式，功能提高药物的稳定性，进而实现药物的控释与缓释，使药物疗效提高，并且减少了药物对正常组织的毒副作用[4]。通常其主要通过颈内注射、静脉注射、皮下以及口服等方式进行给药。本文现对药物微球制剂进行简单介绍。

1 微球概述

药物制备成微球后可达到以下目的：①遮盖药物不良气味和口味，例如，生物碱类、鱼肝油等；②使液态药物固体化便于使用和储存，如，油类、脂溶性维生素等；③提高了药物稳定性，如，易氧化的β-胡萝卜素，对水气敏感的阿司匹林等；④对于缓释或控释药物，可使用薄膜、惰性机制、亲水性凝胶等制成微球或微囊，能够使药物控释或是缓释，再制成控释或缓释制剂；⑤药物聚集于靶区，例如，治疗指数低的药物或是细胞毒素药物制成微球或是微囊靶向制剂，将药物浓集于肝或肺等靶区，提高了临床疗效，毒副作用小[5-6]。除药物外，可使细胞与生物活性物质包裹，例如，血红蛋白、胰岛素等，在体内生物活性高，因此存在具有较好的生物相容性与稳定性。

2 微球制备

微球制备方式通常包含加交联剂固化法和加热固化法，挥散有机溶剂法、照射聚合法以及喷雾干燥法等。

加交联剂固化法可克服对热敏感性药物分解问题，例如，在制备5-氟尿嘧啶壳聚糖微球时，载体材料以生物粘附性、促使壳聚糖，甲醛作为固化剂，制出的微球形态良好。

加热固化法则是利用了蛋白遇热的变性热点，将含药白蛋白水溶液用食油乳化呈W/O型乳浊液，将其滴注到高温的棉籽油中进行固化、分离搅拌以及洗涤得到微球[7]。

照射聚合法则是将含有聚合能力的单分子体溶液使用Y射线或是紫外线照射头发聚合反应，分散得到微粒分散系，该方式简单易行，但不适于水溶性药物，且需要具有辐射条件。

溶剂挥发法则从乳状液中除去分散相挥发性溶剂制备微球，该方式最常见的是利用W/O/W方式。

喷雾干燥技术则其较为快速，具有吸引力，该技术制备可生物降解的PLA/PLGS微球具有较多报道，和传统技术相比，喷雾干燥技术能够获得满意的效果。同时，与复乳法相较，以低温喷雾法制微球，其不但提高了包封率，还降低突释效应。

3 微球制剂主要载体材料—PLGA

羟基乙酸（GA）和乳酸（LA）按照不同的比例聚合得到PLGA，PLGA存在较高的结晶度，随GA与聚合比例的不同，其讲解速率与结晶度随之发生改变。同时其之所以作为微球制剂的主要载体材料，因其重视性好、易制备，并且易溶于三氯甲烷、DMF、DMSO以及二氯甲烷等有机溶剂[8]。此外，无毒性，存在良好的成膜性能、成囊性能，以及生物相容性好、生物降解性好，以及安全等。经FDA证实，将其收入到美国药典中，作为药用辅料。CG与LA均是PLGA降解后产生的，这两种物质都可在人体正常代谢途径所产生，最终被降解为水与二氧化碳排出体外，所以，经调解GA和LA比例实现PLGA化学、物理性质的改变，特别是降解速率。其速度通常为30d左右[9]。

4 微球制剂质量控制

微球内部与外部均需要进行检验，常以细菌内毒素测定和无菌检查，对微球外部检验为检测生产之别得到微球产品在灌装中可能出现微生物污染与细菌内毒素。但因其粒径超过真菌和细菌，故其内部存在污染可能性，所以，行微球内部检验[10]。内部检验通常以直接接种方式，在对内部无菌检查中，先使用二甲基亚砜溶解和破碎，再将溶解后所有液体接种到培养集中。利用显微镜进行观察培养过程。对于该检查，现已有相关研究证明[11]，所有培养菌性能好，二甲基亚砜浓度＜10%不会影响其生长。

5 微球药剂学使用情况

5.1 微球制剂口服给药

羟基磷灰石存在无毒、具有良好生物相容性，故被广泛用于蛋白质、RNA、DNA等生物活性物质的分离提纯。例如，使用多孔羟基磷灰石微球（PHAMS）构建胰岛素口服给药系统，胰岛素吸附在PHAMS，然后利用乳化一容积挥发法进行包衣，所得微球载药量在0.49%，包封率是84.48±1.07%[12]。再例如，以静电液滴法制备利福平海藻酸钠微球，制得微球分散性好，球形圆整，和普通利福平制剂相比，微球制剂的利福平不但可保证短时间大量释药，还可维持一定量药物持续释放。

5.2 微球制剂眼部给药情况

因角膜屏障的存在，泪液稀释作用于泪道引流等原因，多数眼部给药制剂作用持续时间短、生物力度低，因此要频繁给药，因此在治疗时受到限制。近些年，多数眼科用药研究人员探析新载药系统，发现在所有药物系统中，只有微球制剂与固体植入剂能够达到缓控释，而微球制剂效果更优，从而减少眼内不适感。

5.3 微球制剂注射给药

微球制剂注射给药有肌注、皮下以及静脉注射等方式。其中静脉注射给药对粒径要求较大。依据微球离子大小的不同，制备出不同作用的微球注射制剂，粒径在2um以下，经静脉或是腹腔注射后能够被网状内皮系统吞噬细胞吞噬，进而达到肝、脾等器官，粒径在7~12um可被肺摄取，其浓集在肺[13]。若是＞12um可于癌变部位动脉血管中起到动脉栓塞作用。例如，阿霉素（DOX）通过口服吸收不良，具有毒副作用，即心脏毒性和骨髓抑制。通过复乳法将DOX制备呈PLGA微球，表现出DOX-MS通过瘤内注射治疗，其效果和DOX注射效果相当，对此，该制剂在用于局部给药治疗和预防肿瘤有望[14]。

微球注射剂中最成功的是GnRHa药物的开发，其中包括注射用醋酸亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球等等，一般皮下或者肌肉注射。该类药物用于治疗与性腺轴相关的疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌、乳腺癌和儿童性早熟等，注射到人体后，通过缓慢释放药物，达到长期抑制激素水平的作用，剂型包括1个月、3个月、6个月等，可以大大提高患者的依从性，取得良好的疗效。

5.4 栓塞性微球

栓塞性微球随血液组织瘤体周围毛细血管内，能够使小动脉暂时栓塞，即可切断肿瘤供给，还可使其滞留在病变部位，从而提高局部浓度，延长了作用时间，对此，栓塞性微球一般较大，视栓塞部位不同，大小由30~800um[15]。例如，平阳霉素白蛋白微球（PYM-BSA-MS）中央动脉栓塞中，平均滞留时间延长，增加了局部抑制肿瘤细胞效果，减轻了副作用。

5.5 微球制剂腔室给药

骨关节炎为关节炎中最为常见的肌肉骨骼疾病，主要是将药物直接运输到病变的部位，药物在体内分布状况改变，但若将注射液以直接注入关节腔，药物则进入体内循环，在关节腔停留时间较短。一研究中[16]，对患者给予氟比洛芬酯脂球载体注射液，其疼痛情况、屈曲活动和压痛均优于以塞来昔布治疗的患者，表明药物被制成微球在关节腔注射给药，减少了治疗次数和不良反应，同时增加了临床疗效，为今后患者通过了新的选择。

6 微球作为药物载体存在问题

其虽具有多数优点，但同样也存在一些问题，因此限制了其发展。首先是关于微球缓释控原理，存在一些不成熟，给微球研制带来一定理论指导难度，需进一步探析和研究。再者是残留微球中有机溶剂能够导致毒性副作用，其次是载体材料的生物相容性以及微球制剂载药量有限，故用量大的药物从而不易制作，因此限制了微球制剂的运用[17]。

7 展望

微球作为一种新型药物载体，存在良好缓控释作用，能够作用于靶向器官，通过，注射、口服等给药具有较大潜力，不论是在动物实验还是在临床上都获得肯定疗效。日后工作中还需扩大实验研究和临床使用范围，相信在不久的将来，微球将会带来进一步优势，被临床广泛使用和推广。