2型糖尿病患者峰值摄氧量降低的机制研究进展

李英，白金晨，张洁，余红艳，杨玲，邸阜生

1天津市第三中心医院内分泌科天津市重症疾病体外生命支持重点实验室天津市人工细胞工程技术研究中心天津市肝胆疾病研究所，天津 300170；2天津市天津医院康复科

峰值摄氧量（VO2peak）是指在递增负荷心肺运 动试验中，受试者能达到的最大摄氧量，其可反映人有氧运动能力及心肺系统的健康状况，常被用于预测心血管意外发生风险、心血管相关死亡率及全因死亡率，是临床诊断和判断预后的重要依据［1-2］。与正常人相比，2型糖尿病（T2DM）患者的VO2peak明显降低［3］，且降低程度与糖尿病严重程度显著相关［4］。病程不足5年、相对年轻且血糖控制良好的T2DM患者VO2peak与正常人相比无明显差别，但随功率增加的摄氧量明显低于正常人［5］。这提示T2DM患者在有氧运动能力尚未明显降低时，机体外周利用氧的能力已经出现轻微异常。因此学者们认为，VO2peak降低可能是T2DM患者的固有状态，并且会随着T2DM病程的延长而逐渐加剧。VO2peak是对整体有氧运动能力的评价，与氧气输送和利用相关的多种生理活动，如肺通气功能、肺弥散功能、心脏泵血功能、血液携氧能力、骨骼肌利用氧能力等环节出现异常，都有可能导致VO2peak降低。因此，本文拟在除外影响运动能力的原发性疾病基础之上，就T2DM患者VO2peak降低的机制相关研究进展进行综述。

1 心源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的机制

1.1 T2DM患者心脏结构和功能异常导致VO2peak降低心功能是运动能力的预测因素，心脏舒张功能降低会导致患者有氧运动能力降低［6］。正常情况下，心肌细胞60%～70%的能量由脂肪酸提供，而T2DM患者心肌细胞的脂肪酸代谢增加，葡萄糖氧化减少，这种代谢紊乱往往伴随细胞内信号通路改变，导致心室肥大及心肌纤维化，进而出现心功能障碍。即使是一些血糖控制良好、尚未出现并发症的T2DM患者，心脏结构和功能也会出现改变，泵血能力较正常人有所下降［7］。有学者报道，T2DM是慢性心力衰竭患者VO2peak降低的独立危险因素，且影响程度与患者左心室收缩功能密切相关［8］。VAN RYCKEGHEM等［9］开展了一项探讨T2DM患者运动能力的研究，在进行心肺运动试验同时用心脏彩超监测心功能，发现在峰值运动时，VO2peak降低的患者表现出显著的左心室舒张功能障碍。一项Meta分析结果显示，T2DM患者的血糖控制情况与VO2peak具有显著相关性，血糖控制不良患者无氧阈和VO2peak均降低，这可能与T2DM患者在峰值运动时心输出量不足有关［10］。即使是血糖控制良好、无严重冠心病的T2DM患者，随着病程的延长也会出现心肌纤维化，进而导致VO2peak降低［11］。此外，也有一些研究提出，心外膜周围脂肪过厚也可能是导致T2DM患者心功能受损从而进一步导致VO2peak降低的主要原因［12］。

1.2 T2DM患者心脏结构和功能异常的机制在T2DM患者中，脂肪酸的过度吸收和氧化会显著增加心肌细胞氧耗和活性氧（ROS）堆积，引起线粒体功能障碍，诱发氧化应激反应，损伤心肌细胞。AKT信号通路磷酸化与糖原合成密切相关。在T2DM患者中，胰岛素抵抗会抑制AKT信号通路激活，造成糖原大量沉积，导致心肌纤维化进一步加剧［13］。心室肥大和心肌纤维化会降低T2DM患者心脏的顺应性，造成左心室舒张功能障碍［14］。LI等［15］研究发现，T2DM会导致明显的心脏微血管损伤，表现为内皮细胞完整性受损、心肌葡萄糖代谢减少和心脏舒张功能受损。高级糖基化终末产物（AGEs）是由还原糖与蛋白质或脂质合成的一种氧化物，与T2DM血管并发症的发生密切相关。持续高血糖引起AGEs大量堆积，导致心脏微血管收缩增加，扩张减少，影响心肌微循环，减少进入心肌细胞及间质细胞的氧气和能量，降低心肌舒缩能力［16］。此外，AGEs还会通过转录因子NF-κB、Nrf2等之间的级联反应导致血管内皮细胞中ROS含量增加，引起血管内皮细胞凋亡，导致内皮细胞功能障碍，进而导致心脏功能障碍［17］。

2 肺源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的机制

2.1 T2DM患者肺早衰导致VO2peak降低研究显示，T2DM患者VO2peak降低与肺功能受损有显著相关性［18］。这可能是因为T2DM患者会出现肺早衰现象，肺脏提前出现衰老的解剖学及生理学特征，加速肺功能下降。大部分尚未出现并发症的T2DM患者即存在肺功能损伤，主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，这种肺功能异常往往不会影响人的日常生活，所以不易被察觉。但当人体需要动用更多的呼吸储备时则会表现出来，影响人的运动能力，导致VO2peak降低［19］。有学者报道，T2DM患者肺功能和有氧运动能力均明显低于正常人，当血糖控制不良时，患者的肺功能受损程度会进一步加剧，从而导致VO2peak进一步降低［20］。通过呼吸肌力量训练提高患者肺功能后，T2DM患者的VO2peak会明显提高［21］。

2.2 T2DM患者肺功能异常的机制LEE等［22］报道，由于肺胸膜中存在胰岛素受体，受胰岛素抵抗的影响，T2DM患者肺总量较正常人明显降低。血糖控制不良会影响T2DM患者呼吸肌的超微结构和神经肌肉功能，导致呼吸肌力量和耐力下降，使T2DM患者的肺总量、肺活量、第1秒呼气容积明显低于正常人，并且糖尿病持续时间越长，这种损伤表现越明显［23］。此外，持续的高血糖会使肺实质内产生过量的氧自由基，破坏肺纤维蛋白结构，引起肺纤维化，导致限制性通气功能障碍［24］。糖尿病患者肺实质中AGEs增加，促使肺结缔组织中胶原蛋白和弹性蛋白的非酶糖基化，使肺顺应性降低［25］。在炎症反应和氧化应激的作用下，T2DM患者肺组织毛细血管基底膜增厚，肺泡形态发生改变，肺泡通气能力下降，也会导致肺弥散功能受损［26］。

3 肌源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的机制

3.1 T2DM患者肌肉质量和肌力下降导致VO2peak降低骨骼肌是人体最大的器官，同时也是消耗葡萄糖的主要场所。T2DM患者肌肉质量和肌力较正常人有所下降，并且随着年龄增加，下降速度更快。LU等［27］通过监测递增负荷心肺运动试验过程中患者骨骼肌的含氧量发现，与正常人相比，T2DM患者VO2peak明显降低，且峰值运动时骨骼肌含氧量与热身时的差值明显低于正常人，提示T2DM患者骨骼肌摄氧能力降低可能是导致VO2peak降低的原因。T2DM的进展会使骨骼肌的结构、新陈代谢及功能发生重要变化，如肌肉萎缩、葡萄糖摄入受损、脂肪酸氧化，这些变化会影响肌肉质量，导致肌肉无力，有氧运动能力下降。WITTEKIND等［28］报道，骨骼肌质量与VO2peak之间存在很强的线性关系，肌肉质量越差，VO2peak越低。

3.2 T2DM患者肌肉质量和肌力下降的机制LEE等［29］报道，T2DM会增加患者骨骼肌中Ⅰ型肌纤维的比例，减少Ⅱ型肌纤维的比例，并且Ⅱ型肌纤维的形态和收缩功能受疾病的影响更大。在胰岛素抵抗环境下，骨骼肌中由泛素蛋白酶体系统、自噬溶酶体、Caspase-3等介导的蛋白水解会增加，由mTOR通路介导的蛋白合成会减少，这种肌肉合成与水解的不平衡最终会导致肌肉质量下降、肌力降低［30］。T2DM还会导致大量AGEs在骨骼肌中堆积，AGEs通过其受体RAGE可诱导AMP异常激活其下游通路，产生肌肉萎缩及合成功能障碍，降低肌肉力量和耐力［31］。同时，T2DM还会使机体内白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白等炎症因子表达升高，在这些炎症因子的作用下，肌肉功能下降、肌力降低［32］。此外，T2DM外周血管病变及外周神经病变也可能会影响肌肉血供，降低肌肉质量，导致VO2peak降低［33-34］。线粒体是细胞内的糖脂代谢中心，也是ATP生成的基本细胞器，骨骼肌线粒体功能障碍是T2DM发病的重要机制之一。而且，T2DM的进展也会对线粒体产生影响。ZHENG等［35］研究发现，T2DM不仅会使骨骼肌中线粒体含量降低，还会使线粒体的形态结构发生变化，导致线粒体功能障碍。这将影响到肌肉利用能量的效率，进而影响VO2peak。

4 肥胖相关因素致T2DM患者VO2 peak降低的机制

一项随机对照研究报道，在肌肉质量及内脏脂肪不变的前提下，通过药物作用增加皮下脂肪会导致T2DM患者VO2peak显著降低，提示皮下脂肪堆积可能会直接影响T2DM患者的有氧运动能力［36］。约有55%的T2DM患者体质量指数（BMI）超标，肥胖人群的VO2peak也会明显降低。肥胖的T2DM患者，尤其是存在腹型肥胖时，由于腹部堆积大量脂肪，过大的腹围会影响膈肌运动，导致肺脏顺应性降低，肺容积下降［37］。如果肥胖患者合并脂肪肝，肝功能检查提示有明显肝损伤时，机体的内环境会影响肺血管扩张，导致肺功能受损，影响运动能力［38］。除了肥胖本身对运动能力的影响之外，肥胖患者一般有比较严重的胰岛素抵抗，肌肉质量明显降低，还会增加心肺功能障碍的发生率并加重功能障碍的程度，这些因素都会进一步影响有氧运动能力［39］。有研究显示，脂联素水平与VO2peak存在显著相关性，肥胖会降低脂联素受体的敏感性，导致T2DM患者的VO2peak显著低于正常人［40］。

5 运动训练对T2DM患者VO2 peak调节作用机制

运动不仅是治疗T2DM的有效手段，同时也可以通过不同的机制提高患者的VO2peak。MUELLER等［41］报道，高强度间歇运动可改善慢性心力衰竭患者的骨骼肌功能及外周血管功能，提高患者的VO2peak。PARK等［42］报道，12周的有氧运动结合抗阻运动可以有效降低老年男性的BMI，同时使VO2peak显著提高。还有研究表明，运动可以显著缩小脂肪肝患者的腰围，纠正胰岛素抵抗，改善血管内皮功能，使VO2peak显著提高［43］。高强度间歇训练结合力量训练可以显著减轻T2DM患者整体的炎症状态及氧化应激状态，提高VO2peak［44］。上述研究提示，对于T2DM患者，运动不仅可以调节自身代谢情况，控制血糖，提高胰岛素敏感性，降低炎症因子表达，还有助于患者控制体质量，增强肌肉质量和肌力，提高心肺功能，从多方面机制提高患者的VO2peak［45-46］。这不仅可以提高患者自身的生活质量、延长生存时间，在患者出现心肺疾病时，还可增强机体的代偿能力，降低重症率和死亡率，对于节约医疗资源具有十分重要的意义。

总之，T2DM患者的VO2peak受到多种因素影响。尽管目前已有一些研究能解释T2DM患者VO2peak降低的原因，但具体机制还有待进一步研究。探究T2DM患者VO2peak降低的具体机制可为临床治疗提供新的思路，有助于从分子水平上寻找治疗靶点，让更多的患者获益。对于VO2peak降低的T2DM患者，在制订运动处方时，还应该考虑患者VO2peak降低的主要因素，根据患者情况制订个性化运动处方。此外，有氧运动、抗阻运动等不同运动形式对患者VO2peak的影响及其具体机制仍然需要进一步探索。