基于体素的形态学分析梅尼埃病患者大脑灰质结构的改变

梅宝玉，杜丽娜，李坤，周莉*

1.南昌大学第一附属医院影像科，江西 南昌 330000；2.九江市第一人民医院泌尿外科，江西 九江 332000；*通信作者 周莉 813136252＠qq.com

梅尼埃病（Meniere's disease，MD）是一种病因不明的周围前庭性眩晕疾病，其临床特点是发作性眩晕、波动性感音神经性听力下降、耳鸣及耳闷胀感，并伴有焦虑抑郁状态[1]。MD的患病率为（34.5～218）/10万，主要发生于40～50岁人群，女性发病率高于男性[2]。MD眩晕发作一般为不可预测性，常持续20 min～72 h，并伴有恶心、呕吐。目前关于MD的病理生理机制广泛认可的学说是膜迷路积水，但这个假说尚不能完全解释其病理生理机制及伴随症状[3]。近年神经影像学技术发展迅速，如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）及基于体素的形态学分析（voxel based morphology，VBM）可反映大脑功能及结构异常的区域，已应用于多种类型眩晕疾病的研究[4-6]。但目前关于MD的研究多集中在外周前庭系统，而忽略了对脑功能及结构的研究。本研究采用VBM，探讨MD患者存在的脑灰质体积（gray matter volume，GMV）异常，并分析与临床病程及眩晕量表的相关性，为MD可能存在的神经病理学变化提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2018年7月—2020年9月在南昌大学第一附属医院耳鼻咽喉科门诊就诊的MD患者20例，其中左侧MD 11例，右侧MD 5例，双侧MD 4例；同期纳入年龄、性别相匹配的健康对照23例。行MRI检查，对MD患者进行眩晕障碍量表（dizziness handicap inventory，DHI）评分[7]，分为情绪、功能和躯体3个次级维度，总分100分，轻度障碍0～30分，中度障碍31～60分，重度障碍61～100分。

MD组纳入标准：①符合MD临床诊断和治疗指南标准[8]；②年龄18～70岁；③所有受试者均为右利手。对照组纳入标准：①身体健康，无精神性疾病，无耳科疾病；②年龄18～70岁；③对本研究知情同意，无幽闭恐惧症。受试者排除标准：①患有中枢神经系统疾病或精神性疾病；②导致眩晕的其他原因，如血管性疾病、颈椎病、药物性眩晕等；③妊娠期女性，有MRI检查禁忌证；④不能配合MRI检查者。本研究由南昌大学第一附属医院医学伦理委员会批准[批准号2021（12-025）]，所有受试者均签署知情同意书，自愿参与本研究。

1.2 数据收集 记录受试者的人口学资料，包括性别、年龄、受教育程度、利手等；记录MD患者从首次眩晕发作到本次就诊的时间，采用DHI评分评估眩晕发作的严重程度。

MRI扫描前，嘱受检者休息10 min，并向其说明检查过程及相关注意事项等，以取得受检者的配合。采用32通道头颅相控阵线圈，使用飞利浦Achieva Philips 3.0T MR扫描仪进行数据采集。检查时患者采取头先进正中仰卧位，并用海绵泡沫固定头部，以减少噪声，防止头动，嘱患者在检查过程中保持头部固定、闭眼、清醒，不做任何意向性思维活动。首先进行常规T1、T2序列扫描，以排除颅内病变；然后再行高分辨率三维T1结构像扫描，以正中矢状面前后联合的连线作为扫描定位线，扫描序列为T1W-3D-TFE_sSAG序列。扫描参数：矢状位，扫描层数为196层，层厚1 mm，TR 6.5 ms，TE 3.0 ms，矩阵256×256，视野256 mm×256 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm，扫描持续时间2 min 20 s。

1.3 数据处理 数据处理基于Matlab2013b，采用SPM8工具箱中的VBM-DARTEL方法进行运算。首先用MRIcron软件包将从机器中导出的DICOM数据转换成SPM可识别的NII格式，然后启用SPM8软件包，具体处理步骤：①手动调整图像位置，将原点定位于前后联合的连线；②组织分割及空间标准化，使用New Segment将图像分割为灰质、白质及脑脊液，运用Dartel算法配准所有受试者的平均模板，将平均模板配准到MNI标准空间；③应用半宽全高（FWHM）8 mm的平滑核对灰质体积图像进行平滑处理，以提高图像的信噪比并使数据更服从正态分布，便于后续统计分析。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

用SPM8软件对两组灰质图像进行两样本t检验，以性别、年龄、受教育程度作为协变量，比较两组间的差异，对统计结果进行错误发生率（false discovery rate，FDR）多重比较校正，以体素水平P＜0.001、FDR校正后P＜0.05为差异有统计学意义，两组形态学差异脑区用dpabi软件展示。采用Pearson相关分析MD患者差异脑区与病程及DHI评分等的相关性。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料和临床特征 MD组与对照组年龄、性别、受教育程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 MD组与对照组受试者一般资料比较

2.2 两组灰质体积差异结果 MD组与对照组比较，灰质体积增大脑区包括左侧海马旁回、左侧豆状壳核、左侧中央后回；灰质体积减小脑区包括右侧颞极颞上回、右侧颞下回、右侧脑岛（FDR校正，体素P＜0.001，簇P＜0.05），见表2、图1。

图1 MD组与对照组比较GMV改变的脑区。红色代表MD组GMV增加的脑区，蓝色代表MD组GMV减小的脑区（FDR校正，体素水平P＜0.001，簇水平P＜0.05）

表2 MD组与对照组GMV显著差异脑区

2.3 MD组脑组织结构改变与病程及DHI评分的相关性 Pearson相关分析结果显示，MD组颞上回GMV与DHI评分呈负相关（r=-0.671，P=0.001；图2），其他差异脑区与病程及DHI评分均无相关性（P均＞0.05）。

图2 MD 患者右侧颞上回灰质体积与DHI 评分的相关性

3 讨论

本研究采用VBM方法对MD患者及正常对照进行比较，结果显示MD患者GMV减小的脑区分布在右侧颞极的颞上回、右侧颞下回及右侧脑岛；GMV增大的脑区分布在左侧海马旁回、左侧豆状壳核及左侧中央后回。

颞上回及脑岛在结构上与顶-岛前庭皮质紧密相连，是中枢前庭皮层网络中的核心脑区，参与多感觉前庭信息的处理与加工过程，主要将接收到的多感觉信号整合成空间定向及自我运动知觉[9-10]。这些区域对眩晕异常敏感，既往研究发现各种导致眩晕疾病患者中枢前庭皮层系统均显示功能及结构异常。Indovina等[11]报道慢性主观性眩晕患者颞上回及脑岛激活程度减低，进一步研究发现其功能连接减低。Devantier等[12]研究发现，MD患者在基线静息态及前庭刺激扫描时，前庭核心区域18F-FDG摄取均减少，其中包括Heschl回及脑岛。本研究与上述研究结果相似，推测MD患者颞上回及脑岛GMV减小可能导致中枢前庭信息处理异常，这可能与MD眩晕反复发作密切相关。进一步相关性分析发现，颞上回GMV与DHI量表评分呈负相关，即随眩晕程度增加，中枢前庭皮层反复接收到异常的前庭信息传入，导致前庭中枢适应不良，从而出现结构可塑性改变，也进一步证实颞上回对眩晕异常敏感。此外，颞上回还参与听觉处理，是社会认知中的重要结构，MD患者眩晕反复发作可能会导致颞上回结构的累积损伤，从而加重听力损失程度，并影响认知功能。

颞下回位于颞叶的外侧和下表面，颞叶具有复杂的调控功能，是静息态默认网络（default-mode network，DMN）的一部分[13]，参与情绪处理、情景记忆与社会认知等高级功能。本研究发现，颞下回灰质结构损伤可能导致DMN的异常功能活动。正常情况下，人体可以保持身体的平衡和空间知觉，而MD患者则出现平衡功能障碍，这可能与DMN异常有关，即MD患者不能正确感知和整合内外部环境信息，导致空间知觉形成障碍。此外，颞下回在情绪调节中具有不可忽视的作用，颞下回与抑郁症的发生密切相关[14]，本研究发现颞下回结构异常不难解释MD患者常伴发的焦虑、抑郁等不良情绪，而这些负面情绪是MD发作的一个重要诱因。

豆状壳核是背侧纹状体的重要组成部分，也是前庭-丘脑-纹状体通路的高级中枢，调控基底神经节-丘脑-皮层运动环路，在运动的学习、调控及姿势反射中发挥至关重要的作用[15]。既往研究显示，在外周前庭刺激的fMRI成像中豆状壳核出现激活[16]，本研究同样发现豆状壳核GMV的改变。Niemann等[17]研究发现，经过12个月的平衡协调训练后，豆状壳核的GMV增加，Yin等[18]报道平衡训练后的行为改善与纹状体的FA值较高有关。因此在平衡需求较高的情况下，纹状体会发生功能及结构上的重组，以调节姿势反射，维持躯体平衡。本研究也得到相似的结果。MD在发作期间，往往有姿势混乱、眼球运动不正常及眩晕敏感，但可以在一定程度上自发缓解，可能与豆状壳核的前庭补偿有关，本研究发现豆状壳核GMV增加，也验证了这种代偿机制。

海马旁回是海马的主要皮质输入，也是视觉空间处理的关键结构[19]。中央后回主要位于初级躯体感觉皮层（S1），是躯体感觉系统的重要中枢。人体对运动的感知、身体的空间定位、眼动和姿势控制依赖于多个感觉系统（前庭、视觉、体感）之间的相互整合，这些多感官信息输入在大脑内具有很强的交互抑制作用[20]。Dieterich等[21]发现双侧前庭衰竭患者在视觉运动刺激时，海马旁回激活增强，并与视觉敏感度上调有关。Helmchen等[22]发现外周前庭-耳蜗损伤患者S1区GMV增大。本研究发现，海马旁回及中央后回GMV增加，与上述研究结果类似，表明MD患者在外周前庭功能减退后出现感觉替代机制，即更多地依赖于视觉及躯体感觉系统维持身体平衡。

本研究的局限性：①纳入样本量较小，未能对MD患耳进行分组研究，以探讨不同侧别的病变对大脑结构产生的影响。②本研究是一项单纯的横断面研究，MD患者脑结构改变与MD发生的因果关系尚不明确，未来将对本组患者进行治疗后的纵向随访研究，观察患者治疗前后的脑结构动态改变。③未对MD患者进行神经心理测试，患者的精神、心理因素可能会对试验结果有一定的影响。

总之，MD患者大脑前庭中枢结构存在异常，可能与MD眩晕反复发作及情绪障碍有关，患者出现视觉、躯体感觉替代机制以弥补前庭功能的不足，这可能是MD患者临床症状自发缓解的神经机制。对MD患者大脑结构改变的研究有助于从神经影像学角度理解MD的病理生理机制，为MD的前庭康复治疗提供一定的理论依据。