钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对伴有严重肾功能不全的2型糖尿病患者心血管保护作用的Meta分析

许藏丹，赵 新，顾文元

(天津中医药大学第二附属医院 内分泌科，天津 300150)

心血管疾病是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的常见并发症，也是其首要的死亡原因[1-2]。糖尿病患者发生心力衰竭的风险较非糖尿病患者高出2～5倍[3]。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)是一个新的糖尿病治疗靶点，SGLT2抑制剂通过阻断近端肾小管中葡萄糖和钠的再摄取，达到降糖作用，甚至也可能有益于降低血压和体重[4]。目前SGLT2抑制剂已被批准用于T2DM患者，尤其是估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥ 45 ml/(min·1.73 m2)的患者[5]。大量随机对照研究(RCT)显示，SGLT2抑制剂能对T2DM患者以及伴有轻度肾功能受损的患者提供心血管保护作用[6-8]。SGLT2抑制剂的药效作用主要依赖于良好的肾功能，随着肾功能的下降其保护作用逐渐减弱[9-10]。目前对于已进展至严重肾功能不全[eGFR 15～45 ml/(min·1.73 m2)]的糖尿病患者传统降糖药治疗效果欠佳。SGLT2 抑制剂是否尚能对伴有严重肾功能不全的T2DM患者带来心血管结局的获益尚不清楚。因此，本研究通过搜集国内外有关SGLT2抑制剂治疗伴有严重肾功能不全的T2DM患者的RCT并进行Meta分析，探讨此治疗对于改善心血管事件的有效性及安全性，以期为临床用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 在Medline、Embase 和 Cochrane Library数据库搜索了SGLT2抑制剂治疗的T2DM和严重肾功能不全患者的RCT，检索时限为建库以来至2021年8月。使用主题词结合自由词的检索策略，中英文主题词：SGLT2抑制剂(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)、肾功能异常(renal insufficiency)。检索限于中、英文。

1.2纳入标准及排除标准 纳入标准：①RCT；②研究对象为eGFR 15～45 ml/(min·1.73 m2)的T2DM 患者或者文献纳入自行定义的严重肾功能不全者；③文献提供了有效的终点事件及不良反应事件数据。排除标准：①评论、荟萃分析、病例对照研究、病例报告和动物实验；②对于来自同一研究的多份报告，排除质量较差者或无有效数据者；③试验组或对照组样本量<30例。

1.3文献筛选 两名研究人员根据检索词独立检索文献，按照事先制定好的纳入与排除标准提取相关数据。筛选及提取数据的过程中如两名研究者意见不一致, 则通过协商或与第3名研究者共同讨论解决。纳入的信息主要包括：年龄、体重、eGFR、糖化血红蛋白(HbA1c)、T2DM确诊时间、研究持续时间、干预措施、样本量、心血管结局、全因死亡和不良反应事件。主要心血管结局是因心力衰竭导致住院、中风和心血管死亡。不良反应主要包括：骨折、泌尿道感染、低血压、生殖道感染及急性肾损伤。

1.4文献质量评价 对每项研究的偏倚风险采用Jadad量表进行评价[11]，随机化(0～2分)、双盲(0～2分)，撤退(0～1分)，得分≥3分的研究被认为是“高质量”研究。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析。计量资料采用均数差(MD)及95%可信区间(CI)为效应分析统计量，计数资料采用风险比(RR)及其95%CI为效应分析统计量。研究结果的异质性用I2统计量评估，I2为0%、25%、50%和75%分别代表无异质性、低异质性、中等异质性或高异质性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 检索共获得1 020篇文章，经过筛选排除后，最终纳入6篇文献[7, 12-16]，包括3 679例伴有严重肾功能异常的T2DM患者。其中3项研究纳入eGFR值为30～45 ml/(min·1.73 m2)的患者，1项研究纳入的eGFR值为15～45 ml/(min·1.73 m2)的患者，1项研究纳入eGFR值为15～30 ml/(min·1.73 m2)的患者，1项研究纳入eGFR值为15～50 ml/(min·1.73 m2)的患者。文献检索流程图见图1。纳入文献的基本信息及质量评分情况见表1。

图1 文献检索流程

表1 纳入研究基本特征及质量评价

2.2Meta分析结果

2.2.1因心力衰竭导致住院 共4项研究(2 052例)报道了因心力衰竭导致住院的事件数。异质性检验结果示各试验间无异质性(χ2=0.94，P=0.63，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，SGLT2抑制剂治疗可降低因心力衰竭导致住院的风险(HR=0.74，95%CI=0.55～0.99，P=0.04)，提示SGLT2抑制剂治疗与较低的因心力衰竭导致住院率相关，见图2。

图2 SGLT2治疗组和安慰剂治疗组因心力衰竭住院事件的Meta分析森林图

2.2.2中风 3项研究(1 592例)报道了中风的事件数。异质性检验结果示各试验间无异质性(χ2=0.46，P=0.80，I2=0%)，故采用固定效应模型。

Meta分析结果显示，SGLT2抑制剂治疗可明显降低中风的风险(HR=0.75，95 %CI=0.60～0.93，P=0.008)，提示SGLT2抑制剂与较低的中风事件相关，见图3。

图3 SGLT2治疗组和安慰剂治疗组中风事件的Meta分析森林图

2.2.3心血管死亡 3项研究(1 592例)报道了心血管死亡发生的比值。异质性检验结果示各试验间无异质性(χ2=0.90,P=0.64,I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，相较于安慰剂治疗，SGLT2抑制剂治疗并没有减少心血管死亡的发生率(HR=0.89，95%CI=0.60～1.30，P=0.54)，见图4。

图4 SGLT2治疗组和安慰剂治疗组心血管死亡事件的Meta分析森林图

2.2.4全因死亡 3项研究(1 025例)报道了全因死亡发生的事件数。异质性检验结果示各试验间无异质性(χ2=0.90,P=0.63,I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，全因死亡发生率在SGLT2抑制剂组和安慰剂组差异无统计学意义(HR=0.84，95%CI=0.56～1.28，P=0.43)，见图5。

图5 SGLT2治疗组和安慰剂治疗组全因死亡率的Meta分析森林图

2.2.5不良事件 总的不良事件的发生率在SGLT2抑制剂组和安慰剂组之间差异均无统计学(RR=1.00，95%CI=0.94～1.07，P=0.96)。其他一些不良反应，包括：骨折(RR=2.34，95%CI=0.52～10.51，P=0.27)、泌尿道感染(RR=1.22，95%CI=0.64～2.35，P=0.54)、低血压(RR=1.32，95%CI=0.59～2.95，P=0.49)、生殖道感染(RR=0.67，95%CI=0.15～2.93，P=0.6)及急性肾损伤(RR=0.96，95%CI=0.41～2.26，P=0.93)的风险两组差异均无统计学意义，见表2。以上结果提示相较于安慰剂，SGLT2抑制剂治疗并不带来额外的不良反应。

表2 不良事件分析表

3 讨 论

T2DM目前已成为严重影响人们生活质量的公共卫生问题，大部分糖尿病患者在病程进展过程中会出现肾功能改变。与肾功能正常或轻度受损的糖尿病患者相比，伴有严重肾功能受损的糖尿病患者的心血管事件及病死率大大升高。肾功能的严重减退使T2DM患者的治疗面临严峻挑战，目前传统降糖药物在此期应用受限，仅有瑞格列奈、利格列汀不受肾功能限制，但提供心血管获益证据有限[17]。SGLT2抑制剂是一种新型降糖药，现已上市的有达格列净、卡格列净、恩格列净、索格列净。SGLT2抑制剂通过抑制肾近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖，增加尿糖排泄，产生渗透性利尿，促进钠离子向远曲小管的转运，从而增加尿钠排泄，减少体内水钠潴留，减轻全身糖钠毒性。

本研究应用Meta分析系统评价了接受SGLT2抑制剂治疗的伴有严重肾功能不全的T2DM患者的心血管结局。研究结果显示，与安慰剂组相比，SGLT2抑制剂组明显降低了因心力衰竭住院及中风的风险。两组心血管死亡和全因死亡的发生率比较，差异无统计学意义。但值得注意的，SGLT2抑制剂用于伴有严重肾功能不全的T2DM患者时，无额外不良反应的发生。以上结果表明SGLT2抑制剂可能对伴有严重肾功能不全的T2DM患者的心血管结局事件具有保护作用且相对安全。

既往大量研究显示，SGLT2抑制剂能够降低T2DM患者心力衰竭[18-19]、中风[20-21]及死亡[22-23]的风险，为T2DM患者带来明显的心血管获益。SGLT2抑制剂提供心血管保护的潜在机制尚不清楚，但可能涉及多种机制。这些机制包括：①通过改善血糖水平逆转促炎表型和糖毒性刺激，发挥抗炎抗氧化作用[24]；②利尿、降低血压，通过减少心脏前后负荷来改善心肌耗氧量[25]；③改善动脉血管僵硬度和内皮功能[26]；④降低核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体家族3炎性小体活性，下调肾组织儿茶酚胺活性，发挥心脏保护作用[27]；⑤降低血脂，增加酮体生成，为心肌细胞的能量代谢提供燃料[28]。本研究结果显示，SGLT2抑制剂可明显降低因心力衰竭住院及中风的风险，这与之前的报道一致。提示在对伴有严重肾功能不全的T2DM患者，SGLT2抑制剂仍然能够提供心血管获益。然而，SGLT2抑制剂组和安慰剂组心血管病死率及全因死亡率相似，由于纳入的研究较少，因此需要更多的数据验证此结果。

对于伴有严重肾功能不全的患者应用SGLT2抑制剂需密切监测不良事件的发生[29]。本研究结果中，对于总不良事件及其他报道的不良事件，如骨折、泌尿道感染、低血压、生殖道感染及急性肾损伤，两组差异无统计学意义。 既往有研究报道对于eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者的荟萃分析发现，SGLT2 抑制剂治疗可能会增加生殖器感染风险[30]。而本研究中，对于生殖器感染的发生，两组间差异无统计学意义。为当前严重肾功能损伤患者治疗提供了一种新的选择，在临床上具有良好应用前景。

本研究存在一些局限性：①纳入的研究不够10个，不适合进行漏斗图不对称检验，这可能导致在评估SGLT2抑制剂心脏获益作用时产生偏倚；②不同试验的持续时间可能会在一定程度上影响主要终点事件数；③纳入的部分研究信息不足，不同研究间纳入的心血管事件不同，亦存在一定偏倚。本研究因纳入的文献数量及有效信息有限，需要进一步不断挖掘相关数据予以证实。

综上所述，本研究严格遵循RCT系统评价的原则，共纳入6篇高质量的RCT，得出可靠性结果和结论。未来需要进行更多大样本的临床试验去克服目前存在的局限性，证实即使T2DM患者肾功能进展至严重不全阶段，应用SGLT2抑制剂治疗仍能带来心血管获益。