阿尔茨海默病的多重迷失

张田勘

前不久，不满60岁的科幻作家韩松在微博上透露自己可能罹患阿尔茨海默病（俗称老年性痴呆，也称失智症），但还没确诊。他想趁记忆还没有完全消失，记录并分享自己的病程，让更多人认识并预防这种疾病。

目前，阿尔茨海默病是一种无法治愈的疾病，但通过对症治疗可以缓解症状。全球65岁以上的老年人中阿尔茨海默病的发病率为5%，85岁以上人群发病率超过30%。现在，全球约有5000万阿尔茨海默病患者，中国约有1000万患者，预计2050年全球阿尔茨海默病患病人数将超过1.3亿。2017年全国精神疾病流行病学调查显示，我国65岁及以上人群阿尔茨海默病患病率为5.56%，但是有些人在40多岁就可能发病。

今天，阿尔茨海默病面临着多重迷失。首先，迷失体现在患者的症状上，如失去短期记忆、认知能力衰退，患者逐渐在生活中迷失方向。其次，迷失也体现在对这一疾病的认知和探索方向上，主要表现为有意无意的科研造假，导致研究者难以认清这一疾病的病因，由此又导致了药物研发和治疗方式的停滞不前。

一人患阿尔茨海默病，全家都会受影响，无数家庭因此陷入生活的沼泽。全球医药领域的研究人员长期投入大量时间和精力研究病因，希望在发现病因的基础上研发药物，甚至研制疫苗。遗憾的是，目前既没有研发出有效药物，更没有疫苗，而且因为种种原因，对阿尔茨海默病的研究似乎走入了迷宫。

早期，有研究人员提出，阿尔茨海默病的病因是大脑中有tau蛋白和β淀粉样蛋白（Aβ）的异常积累，导致患者产生神经退行性症状，主要表现为记忆力衰退、行为异常。最早提出这个理论并得到学界认可的是美国明尼苏达大学的西尔万·莱斯内。2006年，莱斯内及其合作者在《自然》杂志上发表了一篇文章，指出阿尔茨海默病的病原体是β淀粉样蛋白。他们通过研究一种转基因小鼠发现，这种小鼠能够大量产生β淀粉样蛋白，这种物质会在动物的大脑中形成斑块。此后，这种小鼠表现出类似痴呆的症状，因此认定阿尔茨海默病的病因之一是大脑中有过多积聚的β淀粉样蛋白。后来，这种小鼠成为常见的阿尔茨海默病研究模型，莱斯内也成为了发现阿尔茨海默病病因的开山鼻祖之一。

不过，在此后的16年里，建立在这一理论基础上的药物研发和临床治疗迟迟未取得突破性进展。今年7月，《科学》杂志发表了一个调查报告，指出莱斯内及其合作者发表的20多篇论文中可能存在学术不端问题，其中就有2006年发表的关于阿尔茨海默病病因的开创性论文。

调查报告显示，在莱斯内已发表的数十篇论文中发现了篡改或重复的图像以及可疑的数据。随后，调查者把调查档案寄给了美国国立卫生研究院（NIH）。NIH已经在阿尔茨海默病的病因和药物研发上投入了数千万美元，但并未获得突破性成果。大量的治疗阿尔茨海默病的药物是基于β淀粉样蛋白假说研发的，如Cassava Sciences公司研制的名为Simufilam的药物，作用原理是抗β淀粉样蛋白，而且已经进行到三期临床试验。为此，调查人员呼吁停止该药的研发，因为有1800多名志愿者参与了Simufilam的药物试验，他们会面临副作用的风险。

对此，诺贝尔生理学或医学奖得主、美国斯坦福大学神经科学家托马斯·苏德霍夫称：“学术造假最直接、最明显的损害是浪费了研究机构的资金和该领域研究者的时间和精力，因为人们把这些结果作为实验研究的起点；最坏的影响可能是，误导了全世界对阿尔茨海默病长达16年的研究。”

不过，也有研究人员认为，即便存在造假，涉嫌造假的论文也仅聚焦于Aβ-56。Aβ-56只是β淀粉样蛋白的一种，并非是该领域研究最多和最彻底的β淀粉样蛋白形式。虽然莱斯内等人的论文引用量较高，但真正重复该实验的研究并不太多，因此，即便论文造假，对阿尔茨海默病相关研究的影响也很有限。

除了学术造假带来的阻碍，迷失还体现在其他方面，如对阿尔茨海默病病因的不确定性上。最近，美国哈佛大学医学院的海德博士带领团队开展了对阿尔茨海默病研究的一项调查。该研究团队对1990年以来发表的20多万篇文献进行了系统评估，试图梳理和了解与阿尔茨海默病相关的生物学通路的广泛性和多样性。研究结果让海德团队感到既惊讶又沮丧。在至少5篇文献中，几乎所有的生物学通路（91%）都与阿尔茨海默病相关；在100多篇文献中，近一半的生物学通路与阿尔茨海默病相关。另外，还有一些研究文章指出，代谢通路、胆汁酸分泌、胆碱能突触、长期抑郁、糖尿病等也与阿尔茨海默病相关。

不过，海德团队感到疑惑，很多文章中提出胆汁酸（胆固醇代谢的最终产物）分泌与阿尔茨海默病有关，但却未能阐明胆汁酸与大脑中的神经退行性病变有什么关系。更令人感到疑惑的是，临床上可以根据大脑中的斑块（β淀粉样蛋白和tau蛋白）将阿尔茨海默病患者分为不同的亚型，然而，有些人大脑中的β淀粉样蛋白病理特征非常明显，但他们并未患病，完全可以正常思考。

海德团队提出的主要问题是，有数百条生物学通路与阿尔茨海默病有关，因而难以找到阿尔茨海默病唯一的或者至少相关性比较强的几种致病因子（通路）。其他疾病可以通过重复验证找到致病病原体或致病原因，如库鲁病，是朊蛋白造成的；疟疾，是疟原虫造成的。阿尔茨海默病背后似乎有成百上千种原因，这就导致难以确定其真正病因。

事实上，很多人的大脑中有阿尔茨海默病的病理特征，如存在β淀粉样蛋白和tau蛋白，但他们并没有丧失认知功能，成功抵御了这种疾病。海德团队还发现约20条在阿尔茨海默病患者中总是被激活的生物学通路，它们与患者出现的阿爾茨海默病的病理特征无关。既然如此，为什么不去寻找β淀粉样蛋白和tau蛋白以外的病因，并且把病因集中到唯一或较少的致病原上呢？

实践是检验真理的标准。目前的情况表明，对阿尔茨海默病病因的探索陷入了困境，过去的一些理论可能误导了研究人员，需要改变研究方向，与之相应，药物研发也要改变方向。当然，也会有人坚持过去的方向，那就应当通过不同方向的研究、实践、竞争，最终走出迷宫。如此，或许能为成千上万的阿尔茨海默病患者及其家庭带来福音。