牙龈浆细胞肉芽肿1例

陈迪慧赵汉青贾宝龙杨镕羽段开文

1.昆明医科大学附属延安医院口腔科，昆明650051；2.昆明医科大学附属延安医院病理科，昆明650051

牙龈浆细胞肉芽肿（plasma cell granuloma，PCG）是一种罕见的、反应性的以浆细胞浸润为主的牙龈结缔组织的特殊炎症性病变。病变没有性别倾向，可以发生在任何年龄。PCG在1950年被Zoon[1]报道，1968年Bhaskar等[2]报道牙龈PCG。目前对本病的研究较少，国内报道更为罕见。本文报道1例累及上下颌4个象限的牙龈PCG，并进行文献回顾。

1 病例报告

患者，男性，58岁，2020年6月因牙龈肿胀出血半年余就诊。自诉半年来牙龈肿胀逐渐增大，刷牙时出血明显。临床检查：口腔卫生情况较差，牙结石Ⅱ度，牙龈红肿，下颌前牙龈乳头增生成球状，右侧上下颌中切牙至第一前磨牙和左侧上下颌中切牙至尖牙边缘鲜红，右侧上颌第一前磨牙病损累及牙槽黏膜（图1A～C），探诊易出血，可探及龈下牙石和附着丧失，牙周探诊深度为3～6 mm，质地较软，无触痛。14、15及18牙Ⅲ度松动，17牙Ⅱ度松动，16、46、47牙Ⅰ度松动。既往病史：高血压病史，服用药物非洛地平缓释片4年（每天5 mg）、硝苯地平控释片2年（每天30 mg）。口腔影像学检查：牙槽骨不同程度水平吸收，以上颌后牙区较为严重，可吸收至根中二分之一；左侧下颌第一磨牙根分叉区低密度影（图1D）。初步诊断：1）慢性牙周炎；2）药物性牙龈增生；3）牙龈PCG？

图1 初诊时口内及影像图Fig 1 Intraoral and radiological image at first visit

治疗经过如下。首先进行牙周基础治疗（龈上洁治术、龈下刮治术和根面平整术），并由高血压病专科医生将非洛地平缓释片和硝苯地平控释片更换为培哚普利。在基础治疗后1周、2周、1个月、2个月进行复查，牙龈肿胀未明显消退（图2）。

图2 牙周基础治疗后2个月口内图Fig 2 Intraoral imageat 2 monthsafter periodontal initial therapy

血液学检查未见明显异常，局麻下切除14～23牙颊侧牙龈病损并行牙龈翻瓣刮治术，修整牙龈外形，创面放置牙周塞治剂。取下的14牙病变组织用10%甲醛固定，进行组织病理学和免疫组织化学检查，报告为牙龈PCG。术后1周，14～23牙龈创面处愈合良好。术后1个月，13～23牙颊侧边缘龈颗粒状增生复发，22牙探诊出血明显（图3），对复发病损物理烧灼，切除36～44牙鲜红的牙龈病损，并行牙龈翻瓣刮治术和龈缘修整，取下的43、44牙病变组织用10%甲醛固定，进行组织病理学和免疫组织化学检查，病理报告同样为“牙龈PCG”。术后2个月复查，牙龈病损症状明显改善（图4）。术后4个月复查，无复发迹象，下颌前牙龈乳头球状增生明显消退（图5）。

图3 术后1个月复发口内图Fig 3 Intraoral imageof recurrenceat 1 month after operation

图4 术后2个月口内图Fig 4 Intraoral imageat 2 months after operation

图5 术后4个月口内图Fig 5 Intraoral image at 4 months after operation

病理检查结果如下。镜检：黏膜组织呈慢性炎性改变，鳞状上皮脚下延（图6A），真皮层内见大量浆细胞（图6B）。免疫组织化学显示：浆细胞Kappa轻链（+），Lambda轻链（+），CD138（+），CD38（+）（图7）。

图6 组织病理学表现 HE ×200 Fig 6 Histopathological appearance HE ×200

图7 免疫组织化学检查 乙二胺四乙酸 ×200Fig 7 Immunohistochemistry ethylenediaminetetraacetic acid ×200

2 讨论

PCG又称炎性肌纤维母细胞瘤、炎性假瘤、炎性肌纤维组织细胞增生、黄色瘤性假瘤等[3]，是一种罕见的病变，主要表现在肺部，也可累及其他器官，如眼眶、鼻窦、扁桃体、舌体，口腔黏膜尤其牙龈上罕见[4]。牙龈病损可累及附着龈和游离龈，出现红肿和点彩消失，易出血，无附着丧失[5]，当病损呈外生型生长时不仅影响美观，也会影响言语和咀嚼功能。本文患者牙龈PCG累及上下颌4个象限，每个牙位上的牙龈病损独立存在，牙龈红肿，未呈外生型生长。患者自觉影响美观，刷牙时易出血，言语和咀嚼功能未受到明显影响。右侧上颌第一前磨牙病损累及牙槽黏膜，与Para‐shis等[5]报道的存在差异。口腔影像学检查无特异性，除了牙槽骨丧失无明显异常发现。有文献[6]报道，一些病变口腔影像学检查显示其边界不清，呈浸润性生长，具有恶性肿瘤的特征，临床上易被误诊为恶性肿瘤，给患者带来身心痛苦。牙龈PCG组织病理学表现为间质血管及纤维组织增生，炎性细胞包含不同数量的中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，上皮下组织浆细胞密集浸润，胞浆内可见到Russell小体，未见核异型性。本文病例牙龈病损的病理组织学表现符合PCG。免疫组织化学检查是确诊该病的重要手段。免疫组织化学可见牙龈PCG的多克隆性，Kappa、Lambda轻链均阳性表达，Kappa的表达强于Lambda的表达；浸润的浆细胞呈CD138阳性（CD138是浆细胞样细胞的标记物）[7]。在反应性病变中，Kappa轻链大于Lambda轻链，且Kappa与Lambda轻链的比例约为2∶1，而在肿瘤性病变中，这一比例可能大于10∶1[8]。本病例免疫组织化学检查和文献报道一致。

PCG无明确的病因及确切的发病机制，多数学者认为其为过敏反应。Joshi等[9]、Neville等[10]发现某些过敏源的超敏反应可引起PCG。例如被加入到口香糖、漱口水、牙膏以及香料中的肉桂或草药[11]、薄荷[5]、阿拉伯茶等[12]。Parashis等[5]认为这种独特疾病的组织学特征提示以正常浆细胞为特征的炎症性反应。Bhaskar等[2]认为大量浆细胞的存在可能代表宿主抗原-抗体反应的改变，因此认为PCG属于自身免疫反应。Laco等[13]认为口腔PCG可能是免疫球蛋白g4的相关疾病。有学者[14-15]认为以浆细胞为主的病变除了可能是自身免疫反应外，也可能是引起充血性血管舒张的血流改变或寄生虫浸润引起的病变。Gargiulo等[16]将PCG归类为对过敏源、肿瘤或未知来源的反应。Kim等[17]报道了2例肾移植后患者因服用环孢素引起牙龈过度生长而出现牙龈PCG，肿瘤细胞中白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）分泌和磷脂酶Cγ1过表达，提示IL-6和磷脂酶C-γ1可引起环孢素诱导的大量浆细胞浸润的牙龈增生。Gulati等[4]报道了1例患者在服用高血压药物氨氯地平期间出现PCG，认为可能是由牙周长期的炎症和局部刺激所引起，而Vishnudas等[7]认为由氨氯地平引起PCG，可能涉及药物与细胞之间相互作用的多种机制。本文患者半年前出现牙龈病损，已服用波依定非洛地缓平释片4年，硝苯地平控释片2年。非洛地平缓释片和硝苯地平控释片均为钙通道阻滞剂，药物性牙龈增生是钙通道阻滞剂已知的不良反应。由于患者有服用硝苯地平药物史，下颌前牙牙龈呈球状增生，质地坚韧，因此不排除下颌前牙药物性牙龈增生。虽然硝苯地平可引起药物性牙龈增生的报道很多，但目前尚未见国内外与该药物相关的牙龈PCG的报道。本文患者的牙龈PCG是由硝苯地平控释片诱导的浆细胞大量浸润的牙龈增生而导致牙龈PCG还是其他不明因素有待于进一步研究。慢性感染、白色念珠菌感染、激素变化[10]以及Epstein-Barr（EB）病毒感染[18]都可能与PCG的发生有关。Marker等[12]在显微镜下未发现真菌菌丝，因此排除了白色念珠菌感染。

牙龈PCG目前尚无最有效的治疗方法，单纯的常规牙周治疗对病损无明显改善。大多数学者采用手术切除的方法[4,7,19-22]，然而一些病例临床效果较差，易复发[21-22]。由过敏源引起的牙龈PCG在除去过敏源后牙龈病损大多逐渐恢复、自愈。Makkar等[23]报道了1例使用草药牙膏的患者，在牙周基础治疗及手术后症状未改善，停用草药牙膏2周后病损症状明显改善，随访6个月无复发迹象。由于PCG可能由过敏源引起，因此Rangana‐than等[24]对1例手术切除上颌前牙牙龈PCG术后10 d复发的患者给予药物马来酸氯苯那敏（chlor‐pheniramine maleate，CPM），前2 d每天2次在病损处应用25 mg粉末，后8 d每天3次在病损处应用25 mg粉末，10 d后病损完全消失，10个月后随访未复发。CPM是第一代H1拮抗剂，一些H1拮抗剂可抑制黑色素的生成，CPM对黑色素沉着的影响尚不清楚，需要进一步的临床试验来验证CPM在PCG中的应用。牙周非手术机械治疗可使慢性牙周炎的浆细胞显著下降，因此Parashis等[5]认为PCG的治疗可以遵循与牙周炎治疗相同的原则，即消除触发炎症反应的所有可能的原因。他们对1例广泛性侵袭性牙周炎伴牙龈PCG的患者行非牙周手术治疗，配合阿奇霉素和0.2%洗必泰，并嘱患者停用肉桂味的口香糖和含薄荷的牙膏，1年后临床效果较好。王永功等[22]发现手术切除病灶后配合激素及放射治疗可有效控制原病损的快速进展，但不能阻止其他牙龈出现病损。王永功等[25]认为中草药是治疗牙龈PCG的一种新途径，早期病灶切除、牙周治疗与中医治疗相结合可有效治疗PCG。Negi等[21]给予患者局部类固醇、漱口水和抗组胺药物并切除牙龈病损，效果未明显改善；后对牙龈病损进行激光治疗，随访3年，临床效果满意。据文献[26]报道，在一些少数病例中非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗PCG具有一定的效果。笔者第1次对患者的牙龈病损行手术切除治疗时，考虑到上颌前牙牙龈切除过多影响美观，进行保守切除牙龈病损，1个月后上颌前牙游离龈处轻微红肿；第2次在上颌前牙红肿处物理灼烧局部处理，余病损进行手术彻底切除治疗，术后2个月随访，患者诉刷牙时已无出血，检查见原牙龈病损症状明显改善，但上颌前牙区牙龈仍有轻微发红，对比术前患者表示已非常满意，未继续行进一步手术切除。术后4个月随访，原病损处未见复发迹象，且下颌前牙龈乳头球状增生明显消退。在此期间，患者已将钙通道阻滞剂更换为培哚普利。因此，本文病例的病因可能与过敏源无关，后续仍将进一步随访观察。

PCG的发病率低，临床表现不具有特异性，易误诊。PCG需与浆细胞大量浸润的病变（如多发性骨髓瘤、骨性单发浆细胞瘤、软组织骨髓瘤和浆细胞淋巴瘤）和其他口腔病变（如化脓性肉芽肿、纤维瘤、外周巨细胞肉芽肿和药物性牙龈增生）鉴别。多发性骨髓瘤和骨性单发浆细胞瘤是骨组织肿瘤，而软组织骨髓瘤、浆细胞淋巴瘤和PCG是软组织肿瘤。PCG属于良性病变，而浆细胞淋巴瘤是一种恶性病变，表现为多种分化、单形、多核浆细胞[27]。多发性骨髓瘤和浆细胞瘤是单克隆性浆细胞肿瘤，而PCG代表反应性多克隆浆细胞浸润[28]。浆细胞淋巴瘤通常存在于人类免疫缺陷病毒阳性或其他免疫缺陷患者的牙龈和上腭[10]。化脓性肉芽肿是一种反应性的局部良性血管病变，表现为类似肉芽组织的血管增生，是对局部刺激或创伤的组织生长反应[29]。口腔纤维瘤组织学特点由大量的成纤维细胞、成熟或幼稚的胶原纤维组成，缺乏炎细胞浸润[26]。外周巨细胞肉芽肿是一种反应性病变，通常位于牙龈，其显著特征是含有大量巨细胞的肉芽样结缔组织良性增生[30]。药物性牙龈增生的组织病理学表现为结缔组织中有致密的胶原纤维束及大量的成纤维细胞和新生的血管，间有多量无定形的基质；临床表现为质地坚韧，一般不易出血。

本研究报告的牙龈PCG病例呈多灶性病变，主要根据临床特征和组织学表现得以诊断。至今尚未见PCG发展为任何类型恶性肿瘤的病例报道。由于其易与其他疾病混淆，仅依靠临床表现难以正确诊断，因此有必要进行组织病理学检查和相应的免疫组织化学染色进一步证实，以排除其他病变作出正确的诊断。PCG易复发，患者应定期复查。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。