“香附-郁金”药对治疗乳腺增生病的药理机制

李璇 刘宇飞 樊英怡 禹尧 余红 裴晓华

摘要 目的：应用网络药理学分析对“香附-郁金”药对治疗乳腺增生病的作用机制进行探讨与分析。方法：采用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）对香附、郁金的有效活性成分进行筛选，并提取其作用靶点，再利用GeneCards数据库获取乳腺增生病相关基因。映射疾病靶点与药物靶点，通过STRING在线数据库构建关键蛋白之间所产生的相互作用关系图;Cytoscape 3.8.0建立“药物-有效成分-作用靶点”网络图，并对关键靶点进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。结果：共获得“香附-郁金”药对33个活性成分，包括异鼠李素、槲皮素、豆甾醇等，与疾病潜在靶点取交集后得到88个共同作用靶点，包括ESR1、EGFR、PGR等，GO分析得到104个分子功能、41个细胞组分和1 262个生物过程，KEGG通路分析主要涉及119条通路，主要相关通路为PI3K/AKT信号通路。结论：“香附-郁金”药对治疗乳腺增生病多成分、多靶点协同发挥作用机制，可能通过调节人体内激素内分泌水平，从而发挥治疗乳腺增生病的作用，为临床应用奠定了良好的理论基础。

关键词 香附;郁金;乳腺增生病;网络药理学;药物活性成分;靶点;通路;作用机制

Abstract Objective：To explore and analyze the mechanism of “Cyperi Rhizoma-Curcumae Radix” in the treatment of hyperplasia of mammary glands.Methods：The traditional Chinese medicine system pharmacology database and analysis platform（TCMSP） was used to screen the active ingredients of Cyperi Rhizoma-Curcumae Radix，and their targets were extracted，and then the related genes of mammary gland hyperplasia were obtained by using the GeneCards database.Mapping disease targets and drug targets，and the STRING online database was used to construct the interaction diagram between key proteins; Cytoscape 3.8.0 established a “drug-active ingredient-target” network diagram，and analyzed the key targets，gene Ontology（GO） enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis.Results：A total of 33 active ingredients of “Cyperi Rhizoma-Curcumae Radix” were obtained，including isorhamnetin，quercetin，stigmasterol，etc.，and 88 common targets were obtained after intersecting with potential disease targets，including ESR1，EGFR，PGR，etc.，104 results were obtained from the GO molecular function analysis，41 results from the cellular component analysis，and 1 262 results from the biological process analysis.The KEGG pathway analysis mainly involved 119 pathways，and the main related pathway was the PI3K-AKT signaling pathway.Conclusion：The mechanism of Cyperi Rhizoma-Curcumae Radix in the treatment of hyperplasia of mammary glands is multi-component and multi-target synergy，which may play a role in the treatment of hyperplasia of mammary glands by regulating the hormone endocrine level in human body，and lay a good theoretical foundation for clinical application.

Keywords Cyperi Rhizoma; Curcumae Radix; Mammary gland hyperplasia; Network pharmacology; Target; Pathway; Mechanism of action

中圖分类号：R285;R282文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.008

乳腺增生病（Hyperplastic Disease of Breast，HDB）是指乳腺导管、乳腺小叶、腺泡上皮、纤维组织的单项或多项良性增生[1]，在临床上，常伴有一侧或者双侧周期性加重的乳房胀痛，或者表现为多发性乳房肿块，当月经周期发生变化之后，也会出现增大、缩小以及变软变硬等症状[2]，部分会伴有乳头溢液。乳腺增生病是临床上最常见的良性乳腺疾病[3]，女性在30～50岁比较常见[4]，在乳腺疾病中，所占比例达到了75%，最近几年，本病发病率呈逐年递增的趋势，对患者的工作与日常生活造成了不良影响，如果患者出现非典型增生，癌变率也会随之升高。现代医学认为其病因则是由于卵巢功能失调、内分泌功能紊乱等诸多因素导致的，任何导致性激素（雌激素、孕激素、泌乳素等）或其受体改变的因素均可能增加乳腺增生病的患病风险，如遗传因素、年龄、月经史、孕育史、哺乳史、服避孕药史、生活习惯以及精神心理因素等[5-6]。

中医理论认为，乳腺增生病属“乳癖”范畴，临床以肝郁气滞型较为多见。症见忧郁寡欢，心烦易躁;两侧乳房胀痛，可扪及肿块，其肿块常随情志波动而消长;每于经前乳头、乳房胀痛更甚，经后可有所缓解;兼有两胁胀闷，少气懒言，善叹息，嗳气频作，舌质淡，苔薄白，脉弦[7-8]。乳头乳房为肝经循行之处，女子以肝为先天，肝藏血、主疏泄、体阴而用阳，易于怫郁。乳癖属肝气郁滞者，每多有性情抑郁，忧思多虑或心烦急躁易怒，胸闷嗳气，而乳房疼痛与肿块大小变化，亦多与情绪变化有关。乳癖以乳房疼痛及肿块为主症，肝郁气滞，肝失条达，致使血行不畅，乳络闭阻，气滞血瘀，不通则痛。经前冲任血液充盈，乳房肿痛加重，月经后气血得到疏泄，肿痛则减轻，故治疗中疏肝理气、活血化瘀尤为重要[1]。经查阅文献发现以疏肝活血为主的中药复方治疗乳腺增生病具有较好的临床疗效，比如：周柏林[9]使用逍遥贝蒌散（瓜蒌15 g、浙贝母10 g、郁金12 g、白术12 g、香附10 g等），崔红海等[10]使用补肾疏肝活血散结汤（熟地黄30 g、枸杞子15 g、郁金10 g、柴胡10 g、香附10 g等），田新民[11]自拟疏肝活血散结法（柴胡10 g、香附12 g、丹参12 g、郁金15 g等）治疗乳腺增生病疗效显著，这类方剂均含有“香附-郁金”药对，因此本研究通过网络药理学分析方法，探索“香附-郁金”药对乳腺增生病的潜在作用机制，在对乳腺增生病进行治疗时，主要对其信号通路与关键靶点进行分析，为进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 化學成分筛选和作用靶点的收集

利用中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php），TCMID（https：//bigd.big.ac.cn/databasecommons/database）、TCM@Taiwan（http：//tcm.cmu.edu.tw/）对本研究有关的化学成分进行检索，所设定的筛选条件即为口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，以及类药性（Drug Likeness，DL）≥0.18，筛选出香附、郁金的有效化合物，并获得对应的作用靶点。在Uniprot数据库（https：//www.uniprot.org/）中，实现以上靶点蛋白标准化。

1.2 收集疾病相关基因

以“Hyperplasia of mammary glands”“Breast hyperplasia”“Mammary hyperplasia”作为检索词汇，通过GeneCard数据库（https：//www.genecards.org）进行搜索，从而检索乳腺增生病相关基因。

1.3 构建成分-靶点网络及靶点映射

通过映射疾病靶点与药物预测的靶点得出香附-郁金治疗乳腺增生病所产生的作用靶点，绘制韦恩图;应用Cytoscape 3.8.0软件进行操作，建立香附-郁金活性成分-乳腺增生病靶点网络，对于各个节点（node）来说，指的是基因、分子或者蛋白，各节点之间的连接（edge），表示中药成分及其作用靶点之间所产生的关系[12-13]。

1.4 蛋白质-蛋白质相互作用网络的构建

将香附-郁金治疗乳腺增生病的作用靶点导入STRING 11.0数据库（https：//string-db.org/），对蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）进行分析，从而建立与之相匹配的PPI网络。再运用Cytoscape 3.8.0软件进行拓扑结构分析，进一步筛选关键蛋白。

1.5 生物过程与通路分析

通过R语言对香附-郁金治疗乳腺增生病核心靶点进行基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，获得GO富集分析结果（P<0.05）及KEGG信号通路富集分析结果（P<0.05）。

2 结果

2.1 “香附-郁金”药对主要活性成分

通过TCMSP检索出香附104个化学成分、郁金222个化学成分。根据阈值设定OB≥30%，DL≥0.18，共筛选出33个主要化学成分，其中香附18个，郁金15个。见图1，表1。检索香附-郁金的33个主要成分的靶点蛋白，可获取唯一靶点蛋白质，共计为108个。

2.2 香附-郁金治疗乳腺增生的作用靶点及核心活性成分

在GeneCards数据库中，获取的乳腺增生病相关靶点基因共计4 259个。将香附-郁金的108个潜在作用靶点和GeneCards数据库获取的4 259个疾病靶点取交集，绘制韦恩图，得出香附-郁金治疗乳腺增生病所产生的共同作用靶点，总计88个。见图2。通过Cytoscape 3.8.0软件构建药物-疾病靶点相互作用网络。见图3。

2.3 香附-郁金治疗乳腺增生病关键靶点的PPI分析

在线STRING 11.0数据库上传共有靶点，最高置信度蛋白质参数评分值>0.9，形成与之相匹配的PPI网络。见图4。通过count值降序分析前30位的关键靶点。见图5。利用Cytoscape 3.8.0软件分析，以DC≥20及DC≥23为筛选条件，得到关键基因的拓扑分析图。见图6。

2.4 GO功能富集分析

GO富集分析结果包括分子功能（Molecular Function，MF）、细胞组分（Cell Component，CC）和生物过程（Biological Process，BP）。在GO功能富集分析中，设定P<0.05，显示104个MF，包括DNA结合转录激活物活性，RNA聚合酶Ⅱ特异性（RNA polymerase Ⅱ-specific，GO：0001228）、泛素蛋白连接酶结合（ubiquitin protein ligase binding）、泛素样蛋白连接酶结合（ubiquitin-like protein ligase binding，GO：0044389，GO：0031625）;41个CC，包括膜筏（membrane raft，GO：0045121），膜微区（membrane microdomain，GO：0098857），膜区（membrane region，GO：0098589）;1 262个BP，包括对类固醇激素的反应（response to steroid hormone，GO：0048545）、对金属离子的响应（response to metal ion，GO：0010038）、对辐射的反应（response to radiation，GO：0009314）。见图7。

2.5 KEGG通路富集分析

KEGG分析得出与香附-郁金治疗乳腺增生病的相关信号通路共计119条。根据count选取排名前20的信号通路。见图8。结果显示香附-郁金治疗乳腺增生病的信号通路主要与PI3K/AKT信号通路相关。见图9。

3 讨论

“香附-郁金”是中医疏肝活血的经典药对，其中香附，味辛、微苦、微甘，性平[14]，归肝、脾、三焦经，具有行气解郁止痛的功效。主治肝郁气滞所致胸胁及脘腹胀痛、乳房胀痛、月经不调、经闭痛经等。《本草纲目》称之为“气病之总司，女科之主帅”[15]。郁金，味辛、苦，性寒，归肝、心、肺经，具有活血止痛，行气解郁，清心凉血的功效[16]，主治气滞血瘀痛证。香附可通十二经，行血中之气，对于调气解郁十分有效。然香附行气有余，且活血之力不足，应用郁金之性味辛香能活血祛瘀、行气开郁以为助，将取得更显著的治疗效果。盖香附行气以活血，郁金则活血以行气，二者合用，相辅相成，共奏疏肝解郁，活血理气之效。

在本研究中，分析获得香附-郁金的主要有效成分包括异鼠李素、槲皮素、豆甾醇、β-谷固醇、山柰酚等。

谷甾醇、豆甾醇属植物甾醇，在甾醇类的作用下，能够将一些乳腺细胞在细胞分裂DNA合成期停留，对细胞增殖产生抑制作用，促进细胞凋亡的作用[17-20]。植物甾醇能够增强人外周血液淋巴细胞和T细胞增殖，从而增强免疫应答，从免疫抑制的方向避免乳腺增生的进一步发展和乳腺癌的发生[21]。

异鼠李素是一种黄酮类药物，不仅可以同自噬/有丝分裂抑制剂结合后促进细胞凋亡，而且还能通过抑制细胞生长、产生细胞毒性、增加氧化应激、阻滞细胞周期、抑制乳腺细胞的增殖，达到治疗乳腺疾病的作用[22-23]。

山柰酚属黄酮类黄酮醇亚属，有研究证实黄酮醇参与了EGFR/PI3K/AKT、Notch1/PI3K/AKT等多条信号通路，上调促凋亡蛋白Bax、Caspase-3和下调抗凋亡蛋白Bcl-2，达到阻滞细胞周期、促进细胞凋亡的作用[24]。山柰酚能显著减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的表达且呈剂量依赖性，从而缓解乳腺的增生程度[25]。

槲皮素是一种类雌激素样活性的天然植物激素，其结构与雌二醇（E2）相似，可以与雌激素受体（ER）结合，调节激素水平，并通过下调抗凋亡因子Bcl-2及上调促凋亡因子Bax、Bak的表达调节乳腺上皮细胞周期，诱导细胞凋亡[26-28]。

PPI分析发现，存在紧密相互作用关系的关键靶点包括雌激素受体1（ESR1）、表皮生长因子受体（EGFR）、孕激素受体（PGR）等。ER的过度表达会诱导乳腺上皮细胞及间质纤维出现增生，使乳腺上皮细胞的修复能力减弱，孕激素受体过度表达会引起乳腺上皮细胞形态的改变，激活特异性生长因子，使乳腺上皮细胞对孕激素的应答出现异常，进而影响乳腺组织的复旧，所以雌孕激素不平衡引起乳腺结构紊乱导致乳腺增生[29]。雌激素受体编码ERα蛋白，在结合雌激素之后，对激素水平进行调节[30]，健康的乳腺腺上皮细胞中所产生的信号通路，与其配体共同结合之后，将会对相关信号转导通路产生刺激作用，并且影响到乳腺腺上皮细胞的生长以及凋亡等过程[31]。孕激素受体与孕激素相结合后，形成孕激素-孕激素受体复合物，并生成同源二聚体，结合启动因子并激活孕激素基因转录，导致正常乳腺细胞生物学特性的改变[32]。EGFR基因与雌激素分泌相关，张珺等[33]通过探索疏肝中药治疗乳腺增生病的机制发现，通过抑制EGFR/STAR3信号通路，能同时对体内雌激素的分泌进行抑制，从而起到逆转阻断乳腺非典型增生的效果，促使其恢复至常态。

分析发现，GO功能主要集中在信号转导、转录以及激素受体结合等方面。而KEGG通路富集结果中关键的作用通路是PI3K/AKT信号通路。PI3K/AKT信号通路对雌激素具有调控作用，研究表明，AKT介导的ERα磷酸化在没有配体的情况下也能增强ERα转录活性和ERα靶基因的转录[34]，从而造成内分泌环境紊乱，导致乳腺增生[35]。PI3K的异常激活可继发下游靶标AKT磷酸化激活，AKT的持续激活可引起正常乳腺细胞的生长，抑制其凋亡，并激活下游mTOR的活性，促进乳腺细胞增殖[36-37]。除了调节ERα外，PI3K/AKT信号通路还显示出对ERβ的调节作用，Sanchez等[38]证明，AKT能够在其Ser255残基的铰链区内磷酸化小鼠ERβ，且这种磷酸化能通过抑制AKT与已知的ERβ辅因子CBP的相互作用来抑制ERβ转录活性[39]。此外，PI3K/AKT信号转导激活转录因子激活蛋白-1，其与雌激素转录活性协同作用，激活雌激素信号通路。

经进一步查阅文献，许多相关实验佐证上述研究结论。蒋宝响等[40]在香舒丸对乳腺增生病作用及性激素调节机制的研究中发现，含有香附的香舒丸能显著改善乳腺增生病模型大鼠的乳腺组织病理变化，显著降低血清中雌二醇、泌乳素及乳腺组织中ERα、PR的表达，显著升高血清中孕酮及乳腺组织中ERβ的表达，逆转模型病理指标，提示香舒丸具有调节乳腺上游激素、抑制乳腺上皮增生、抑制乳腺内血管生成的作用。钱梦等[41]在观察柴胡疏肝散对大鼠乳腺的作用中发现，柴胡疏肝散具有减轻肝郁证模型大鼠乳腺增生样变的作用，而且还有抑制乳腺增生样变进一步發展为过度增殖、非典型增生的作用。李蜀平等[42]在郁金乳癖丸的药效学研究中发现，含有香附郁金的郁金乳癖丸对注射苯甲酸雌二醇致大鼠雌激素水平增高和对大鼠乳腺组织增生有抑制作用，使乳腺腺泡数量和乳腺直径显著性降低，降低乳腺增生大鼠血清中雌二醇和孕酮含量。

综上所述，“香附-郁金”药对治疗乳腺增生病的过程涉及了多个活性成分、作用靶标及生物过程，其作用机制复杂多样，并非只由单个成分、单个靶标或单个通路发挥作用。本研究观点认为，“香附-郁金”药对可能是主要通过调节人体内激素内分泌水平，从而发挥治疗乳腺增生病的作用，整体上预测了“香附-郁金”药对的活性成分及其在乳腺增生病中的分子机制，并探索了多种潜在的治疗靶点。因此，本研究为进一步研究乳腺增生病的分子机制提供了方向，为“香附-郁金”药对指导临床应用奠定了良好的理论基础。

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（2020-11-02收稿 本文编辑：杨觉雄）