54例视神经脊髓炎谱系疾病患者的临床特点分析及中医证素研究

王春琛 陈志刚 李彬 王麟鹏 邢怡 马昕宇 杨清玄 刘银霞

摘要 目的：探討54例视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者的临床特点及证素证候分析，为阐明该病的中西医病因、诊断和证候间关系提供依据。方法：按照2015年国际视神经脊髓炎诊断小组（IPND）的诊断标准招募54例NMOSD患者，收集资料进行统计分析。四诊信息根据病位和病性证素予以整理并分析其特征。结果：研究对象男女比例为1∶6.7，平均发病年龄（40.13±12.14）岁，AQP4-IgG阳性49例，合并自身免疫疾病抗体阳性的19例;家族史分布情况，肿瘤家族史占9.3%，自身免疫病家族占5.6%;平均发病病程为（3.91±4.60）年，平均发作为（5.91±4.56）次;最常见受累部位为视神经和颈胸髓;神经电生理检查异常18例。中医证素结果显示病位证素分布：脾>肝>肾>三焦>胃;病性实证分布为：湿>痰>血瘀>气滞>寒;虚性分布为：气虚>阴虚>阳虚>血虚>阳亢。结论：缓解期NMOSD患者发病以青中年女性为主，可合并自身免疫疾病，神经系统受累以视神经、视交叉和颈髓、胸髓最常见，周围血AQP4-IgG检测阳性率高，神经电生理诱发电位多异常。中医证素分析提示本病的病位证素在脾、肝、肾，本病的虚性证素多为气虚、阴虚、阳虚，实性证素多为湿、痰、瘀;病性本虚归纳为中焦气虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚等，为本病发病基础，其实性证素多有痰湿、血瘀、气滞等兼证。

关键词 视神经脊髓炎谱系疾病;神经免疫;中医证素;临床特点;辨证论治;证素;自身免疫;证候分析

Abstract Objective：To explore the clinical characteristics and syndrome analysis of 54 patients with neuromyelitis optica spectrum disease（NMOSD），and to provide evidence for elucidating the relationship between the etiology，diagnosis and syndromes of the disease.Methods：According to the 2015 International Optic Neuromyelitis Diagnostic Group（IPND） diagnostic criteria，a total of 54 patients with NMOSD were recruited，and data were collected for statistical analysis.The information of the 4 clinics was sorted and analyzed according to the location of the disease and the symptoms of the disease.Results：The male to female ratio of the study subjects was 1∶6.7，the average age of onset（40.13±12.14） years old，49 cases of AQP4-IgG positive，19 cases of autoimmune disease antibody positive; family history distribution，tumor family history accounted for 9.3%，autoimmune disease family accounted for 5.6%; the average course of disease was（3.91±4.60） years，and the average number of attacks was（5.91±4.56）; the most common involved sites were the optic nerve and cervical thoracic spinal cord; 18 cases of abnormal neuroelectrophysiological examination.The results of TCM syndrome elements show that the distribution of disease location syndrome elements：spleen>liver>kidney>three Jiao>stomach; the distribution of disease symptoms was：wet>phlegm>blood stasis>qi stagnation>cold; the distribution of deficiency is：qi deficiency>yin deficiency>yang Deficiency>blood deficiency>yang hyperactivity.Conclusion：The incidence of NMOSD patients in remission is mainly young and middle-aged women，which may be associated with autoimmune diseases.The nervous system is most commonly affected by the optic nerve，optic chiasm，cervical spinal cord，and thoracic spinal cord.The positive rate of AQP4-IgG detection in peripheral blood is high，and neuroelectrophysiological induction potential is abnormal.The analysis of TCM syndrome elements indicates that the pathological factors of this disease are in the spleen，liver，and kidney.The deficiency syndrome factors of this disease are mostly qi deficiency，yin deficiency，and Yang deficiency，and the solid syndrome factors are mostly dampness，phlegm，and stasis; the main deficiency is summarized as the deficiency of qi in the middle Jiao，the deficiency of yin in the liver and kidney，and the deficiency of Yang in the spleen and kidney，etc.，which are the basis of the pathogenesis of the disease.In fact，most of the sex syndromes include phlegm-dampness，blood stasis，and qi stagnation.

Keywords Neuromyelitis optic spectrum disease; Neuroimmunity; Traditional Chinese medicine syndrome elements; Clinical characteristics; Syndrome differentiation and treatment; Syndrome element; Autoimmunity; Syndrome analysis

中图分类号：R259;R277.7文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.017

视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disease，NMOSD）是种自身免疫性疾病，常累及脊髓和视神经，是中枢神经系统脱髓鞘类疾病。从疾病发展历史看，一些神经病学者曾认为视神经脊髓炎（Neuromyelitis Optica，NMO）可能是多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的一个亚型[1]，也称视神经脊髓型MS，以视力损伤重和脊髓受损后预后差为特点。随着水通道蛋白-4（Aquaporin-4，AQP-4）的NMO特异性自身抗体的发现，2015年由国际视神经脊髓炎诊断小组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）把NMO定义为不同于MS的一种独立疾病[2-3]。NMOSD的临床表现以反复发作的病情、进展性加重、预后不佳为特点，根据患者病灶位置的不同，临床出现多种多样的表现形式。本病主要发生在青中年，患病率为0.05～4.4/10万人，男女比例1∶3～1∶9，亚洲人群发生率高[4-5]。本病属中医“风痱”“痿证”“骨飖”“眩晕”“青盲”“视物昏渺”等病证范畴，但中医证型纷繁多样，尚无统一标准。本研究对确诊为NMOSD的54个病例进行了临床特点总结分析，探讨其中医证素分布，以提高对此病的认知，为临床治疗提供基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月至2018年6月在首都医科大学附属北京中医医院和首都医科大学宣武医院门诊招募的视神经脊髓炎谱系疾病的患者共54例作为研究对象。其中男7例，女47例，男女比例1∶6.7。年龄14～67岁，平均年龄（40.13±12.14）歲。本研究经过首都医科大学北京中医医院伦理委员会批准（伦理审批号：2016BL-019-02）。

1.2 诊断标准 NMOSD的诊断标准符合2105年国际专家共识[2]。AQP4-IgG阳性的NMOSD诊断标准：1）至少1项核心临床特征;2）用可靠的方法检测AQP4-IgG阳性（推荐CBA法）。AQP4-IgG阴性或AQP4-IgG状态未知的NMOSD诊断标准：1）在1次或多次临床发作中，具有至少2项核心临床特征并满足下列全部条件：a.至少1项临床核心特征为视神经炎（Optic Neuritis，ON）、急性纵向广泛性横断性脊髓炎（Longitudinally Extensive Transverse Myelitis，LETM）或延髓最后区综合征;b.空间多发，2个或以上不同的临床核心特征;c.满足MRI附加条件;2）用可靠的方法检测AQP4-IgG阴性或未检测;3）排除其他诊断。核心临床特征包括：1）ON;2）急性脊髓炎;3）最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐;4）急性脑干综合征;5）症状性发作性睡病、间脑综合征，脑MRI有NMOSD特征性脑内病变;6）大脑综合征伴有NMOSD特征性大脑病变。AQP4-IgG阴性或未知状态的NMOSD MRI附加条件：1）急性ON：需脑MRI有下列之一表现：a.脑MRI正常或仅有非特异性白质病变;b.视神经长T2信号或T1增强信号>1/2视神经长度，或病变累及视交叉;2）急性脊髓炎：长脊髓病变>3个连续锥体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩>3个连续锥体节段;3）最后区综合征：延髓背侧/最后区病变;4）急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变。

1.3 纳入标准 1）符合上述诊断标准者;2）年龄在10～80岁者;3）被医生记录发作次数大于等于2次者;4）能配合检查和问卷调查者;5）签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1）任何有临床意义的重大原发病（如心血管、脑血管、肿瘤、内分泌、消化道及造血系统疾病）和精神类患者;2）由研究者判定不适合入组者;3）无法配合体格检查和问卷调查者;4）妊娠或哺乳期患者。

1.5 方法

1.5.1 信息采集和质量控制 主要采用问卷调查及病例回录方法收集患者的信息。按照入选筛选标准新招募的患者，采用问卷调查与病例回录结合的方式。信息采集内容包括临床资料一般情况、发病率、社会人口学特点、诊断分型、合并疾病、家族史、发病情况、临床表现、诱因、其他合并病史、过敏史、疫苗接种史、复发次数、病程、残疾状况评分量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分、处理情况、血和脑脊液免疫检查、头颅磁共振成像检查、颈椎及胸椎磁共振成像检查、视诱发电位及体感诱发电位检查等，进行临床资料记录。按中医“望闻问切”的四诊方法收集病例资料，参照《中医病证诊断疗效标准》[6]及临床经验制定统一的四诊信息采集表，包括性别、年龄、症状、体征及舌脉。

调查实施前为保证调查资料的准确性和可靠性，对参与病例采集的科研人员进行培训，要求熟练掌握填表操作及采集表中各项目含义并准确填写，研究人员为专科主治职称以上，按统一标准进行四诊信息采集及填写。受试者由研究人员进行问答并采集信息后，由负责人逐项审核，核对采集表中填写的内容是否完整且符合逻辑，完善或剔除不合格的采集表。

1.5.2 证素判定 按照“望闻问切”的四诊方法收集患者信息及四诊信息采集表。参照朱文峰《证素辨证学》[7]分为病位证素和病性证素，共53项。病位证素主要有脑、心、胃、肺、脾、肾、肝、胆、膀胱、大肠、小肠等，病性证素主要有外风、寒、热、血热、暑、湿、燥、痰、饮、气滞等。将入选患者的症状分组，每一组症状体征等四诊信息按提示的证素进行加权求和，最终求出各证素总权值，从而对证素的定位定性作出判断。每一症状轻重以中等程度为准，症状中等时，权值×1;症状重时，权值×2;症状轻时，权值×0.7。辨证要素总权值≥14时，即可诊断为该证素。总权值在14～20时，该证素归为Ⅰ级，表示较轻;总权值在21～30时，归为Ⅱ级，表示明显;总权值>30时，证素归为Ⅲ级，表示严重。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对研究数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，符合正态分布采用配对t检验，不符合正态分布采用秩和检验;计数资料以百分率表示，描述性方法统计。

2 结果

2.1 临床特点

2.1.1 一般资料 54例NMOSD患者中，男7例，女47例，男女比例1∶6.7。年龄14～67岁，发病年龄中位数为40岁。发病病程5个月至21年，平均发病病程（3.91±4.60）年。发病2～24次，平均发病（5.91±4.56）次。

2.1.2 诊断学资料 54例NMOSD患者根据2015年IPND的NMOSD诊断标准，分为APQ4-IgG阳性或曾经检测阳性的NMOSD患者，伴有至少符合临床六大核心症状之一的病例为49例（90.7%）;在AQP4-IgG阴性或未检测的患者中至少1项核心临床症状（ON;LETM;极后区综合征）并且符合空间多发，同时符合MRI附加诊断标准的患者5例（9.3%），其中行MOG检测为阳性患者1例（1.9%），未行抗体检测患者2例（3.7%），抗体检测为阴性的患者2例（3.7%）。

2.1.3 合并疾病及家族史 54例NMOSD患者中，曾检测出合并自身免疫疾病抗体阳性的患者19例（35.2%），明确诊断自身免疫疾病的患者共11例（20.4%），其中合并干燥综合征的患者5例（9.3%），合并桥本甲状腺炎的患者3例（5.6%），合并红斑狼疮患者3例（5.6%）。54例患者直系亲属患家族史情况为：家族史不详12例（22.2%），高血压家族史5例（9.3%），2型糖尿病家族史6例（11.1%），脑血管病3例（5.6%），心血管病4例（7.4%），肿瘤家族史5例（9.3%），明确自身免疫病家族史3例（5.6%），肾功能不全1例（1.9%），无明确家族病史26例（48.1%）。

2.1.4 临床表现 54例患者发病后累及的神经系统受损部位，最少为1个部位复发2次，最多可累及4个神经系统部位（视神经、脊髓、脑干、极后区、大脑、间脑），最常见受累部位为视神经、视交叉（38例，占70.4%）和頸髓、胸髓（42例，占77.8%），也可见累及其他部位的病例。见表1。

在34例视神经受损的眼部症状中，视力下降29例（53.7%），视野缺损21例（38.9%），色觉障碍19例（35.2%），眼痛或眼部活动痛患者13例（24.1%）。54例NMOSD患者中肢体无力36例（66.7%），肢体麻木32例（59.3%），躯体束带感28例（51.9%），痛温觉感觉障碍29例（53.7%），皮肤瘙痒感16例（29.6%），肢体震颤6例（11.1%），二便障碍14例（25.9%），疲劳感48例（88.9%），过电感6例（11.1%），痛性痉挛16例（29.6%），肢体烧灼感12例（22.2%），共济失调14例（25.9%），深感觉障碍13例（24.1%）。脑干、间脑、大脑症状中眩晕4例（7.4%），复视4例（7.4%），面部感觉障碍5例（9.3%），构音障碍3例（5.6%），饮水呛咳4例（7.4%），眼睑下垂1例（1.9%），发作性睡病2例（3.7%），精神情感异常10例（18.5%），智能下降3例（5.6%），顽固性呃逆6例（11.1%），呕吐6例（11.1%），头痛12例（22.2%）。

2.1.5 前驱病史 54例患者前驱病史统计中，可回忆起明确伴有前驱病史的患者32例（59.3%），其中以感染类疾病、疲劳、休息差、情绪应激所占比例较高，另外还与过敏、接触毒物、疫苗接种有关。

2.1.6 实验室检查及神经影像 54例患者的实验室检查中，血浆AQP4-IgG抗体阳性的患者49例（90.7%）;AQP4-IgG阴性患者3例（5.6%），其中行MOG检测为阳性患者1例（1.9%）;未行抗体检测的患者2例（3.7%）。54例患者中行脑脊液检查患者22例（40.7%），未行脑脊液检查或未见检查报告者32例（59.3%）。其中可追溯的影像学资料报告或患者自带影像片由专人阅片后出结果，根据统计半数以上患者可见视神经、视交叉、颈髓、胸髓、脑干、间脑、大脑、最后区、中脑导水管周围强化或非强化病灶。视神经强化可见球后视神经节段长T1、长T2信号，长度往往大于1/2视神经节段，可累及视交叉。脊髓病灶呈长T1、长T2信号，增强扫描可见不规则斑片状异常信号，早期脊髓肿胀，后期可出现脊髓变细。其中部分病灶随疾病演变连续监测具有动态变化。见表2。

2.1.7 神经电生理 54例患者中，可追溯的神经电生理结果有意义的包括视觉诱发电位和体感诱发电位，其中22例患者行视诱发检查（Visual Evoked Potential，VEP），8例患者行体感诱发检查（Somatosensory Evoked Potential，SEP）。在VEP中患眼18例（33.3%）存在潜伏期长、波幅降低或二者均异常的情况，2例（3.7%）患者波形消失;SEP患者1例（1.9%），患者在上肢或下肢不能诱发出肯定波形，可以诱发出波形的患者存在上肢或下肢潜伏期长、波幅降低或二者均异常的情况。

2.1.8 处理 多数患者在急性期或恢复期除了激素治疗外，还应用了神经营养药物、免疫球蛋白滴注及中药针刺治疗等其他治疗。见表3。

2.2 中医证素分布特点 在以上病位综合定位中，选取排名前5位的病位证素。缓解期NMOSD常见的病位证素分布依次为：脾>肝>肾>三焦>胃，其中以脾肝较多，大于50%。见表4。

在病性综合分析中，选取排名前5位的病性证素。54例NMOSD常见的病性证素实证分布依次为：湿>痰>血瘀>气滞>寒，其中以湿、痰、血瘀较多，湿证以Ⅱ、Ⅲ多见，其余各实证证素分级以Ⅰ、Ⅱ级多见。常见的虚性证素分布依次为：气虚>阴虚>阳虚>血虚>阳亢，其中以气虚、阳虚为多见，各虚证证素分级以Ⅰ、Ⅱ级多见。见表5。

在综合了病位和病性二者分析后，總结54例NMOSD患者按证素评分和定位定性，属于主证伴有不同兼证;常见的主要病性病位证素为脾胃气虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚、湿阻三焦、气血两虚、肾气虚，兼证以痰湿、气滞、血瘀、痰瘀、寒、风动多见。见表6。

3 讨论

本研究统计显示，54例缓解期NMOSD患者中男女比例为1∶6.7，该病可在任何年龄段起病，以青壮年居多，与美国及瑞典研究发病中位数年龄为39岁的结果相似[5，8]。与非白人比较，东亚人群天生具有发生NMOSD的更高风险因素[8-9]。NMOSD患病率全球各地区比较相近，非白种人（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔）更为易感[8，10-11]，由于NMOSD在2015年后才统一诊断标准，既往曾诊断为孤立视神经炎或脊髓炎的患者随着抗体检测率的提高逐渐被确诊，因此可能我国中枢神经系统脱髓鞘疾病比例中NMOSD发病率并不低。本研究统计显示，54例NMOSD患者发病病程最长为21年，最短为5个月，发病次数最少为2次，最多发作次数为24次。国际和亚洲相关报道中统计NMOSD为高致残、高复发性疾病，90%以上患者呈多时相病程;约有60%在1年内复发，90%的患者可以在3年内复发[5，12-13]，早期控制疾病复发是减少疾病致残的关键。

54例患者中曾检测合并自身免疫疾病抗体阳性的患者，占35.2%;明确诊断自身免疫疾病的患者，占20.4%，其中以合并干燥综合征、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮患者多见，1例患者合并肿瘤（乳腺癌），考虑NMOSD患者与自身免疫性疾病密切相关，提示部分免疫病患者在不同阶段如出现如上神经系统损害特征，应考虑进行NMOSD的筛查。NMOSD的发病具有一定诱发因素，Seller等[13]分析了1975年至2009年间类感染的NMOSD患者，发现平均高患病率（88%）呈单时向病程，多数患者总体预后不良，结果强烈表明感染的病原体可能诱发或加剧基因易感性NMOSD患者的进展，与本研究的前驱症状——呼吸道感染的患者占比基本一致，提示此疾病的预防复发重要因素之一为避免呼吸道感染。

54例患者的可追溯到的影像学资料中，可见视神经受累患者12例;脊髓磁共振成像检查中曾见病灶的患者23例;在29例行头部磁共振成像检查中阳性的患者16例;在22例VEP检测中异常的患者18例，患眼存在潜伏期长、波幅降低或二者均异常的情况，部分患者波形消失;8例进行SEP检测的结果提示全部异常。本研究结果显示患者发病后累及的神经系统受损部位，最少为1个部位复发2次，最多可累及4个神经系统部位，最常见受累部位为视神经、视交叉和颈髓、胸髓。与文献报道的多数患者为复发病情，并遗留严重的视力障碍和肢体功能障碍、尿便障碍结果一致[10-12]，提示本疾病不同于MS的神经系统缺损症状重的特点，故早期干预减缓复发是急性期的治疗重点。

由于2015年提出NMOSD的概念，把NMOSD和MS归属为不同的中枢神经系统脱髓鞘疾病，可以表现为多组织脏器损害、多证候、多表型、复杂的全身性疾病，中药和针灸作为传统疗法应用前景广泛，但中医对本病的认识仍处于初始阶段，缺乏中医评价指标和证候诊断标准。本研究统计显示54例缓解期NMOSD患者中在病位综合定位中，选取排名前5位的病位证素分布依次为：脾>肝>肾>三焦>胃，其中以脾肝较多。研究对象各证素分级，以Ⅰ、Ⅱ分级较多见。通过本研究发现，在病位证素中，脾、肝、肾为缓解期NMOSD的最主要的病位证素。患者病性综合分析中，选取排名前5位的病性证素，实证分布依次为：湿>痰>血瘀>气滞>寒，其中以湿、痰、血瘀较多，湿证以Ⅱ、Ⅲ多见，其余各实证证素分级，以Ⅰ、Ⅱ级多见。常见的虚性证素分布依次为：气虚>阴虚>阳虚>血虚>阳亢，其中以气虚、阳虚为多见，各虚证证素分级以Ⅰ、Ⅱ级多见。在综合了病位和病性二者分析后，按证素评分和定位定性，属于主证伴有不同兼证，病性属于本虚标实，本虚归纳为“中焦气虚”“肝肾阴虚”“脾肾阳虚”“气血两虚”及“肾气不足”等为本病发病基础，其实性证素多有“痰湿”“血瘀”“气滞”“寒”“风”等兼证，临床以此为基础出现多种证候表现，可以为中医药治疗缓解期NMOSD患者提供证候学依据。通过了解疾病的证素特点，可以从整体认识该疾病，从而在不同时期针对不同证素特点制定相应的治疗原则。同时可以根据疾病的证素要点推知疾病的病情变化和病位传变，对疾病的中医药治疗和预防起到重要的作用。临床医师还需根据具体情况三因制宜，辨证论治。中医药疗法的早期介入可加快缓解过程，改善免疫状态，减少致残和缩短病程，期待日后的大数据分析对其进行更加全面的研究。

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（2020-04-04收稿 本文编辑：王明）