生脉注射液治疗冠心病心绞痛临床特征及合并用药的真实世界研究

孙春全 谢雁鸣 侯恒悦

摘要 目的：探索真实世界中生脉注射液治疗冠心病心绞痛的临床特征及合并用药规律。方法：对2 214例冠心病心绞痛患者医院信息系统中的临床特征数据进行描述性分析，并利用关联规则算法挖掘生脉注射液治疗冠心病心绞痛的联合用药规律。结果：男性患者共996例（44.99%），少于女性的1 196例（54.02%）;患者的平均年龄（72.1±12.36）岁，其中66～85岁的患者最多，共1 544例（69.74%）;住院病情以一般者为最多，共945例（42.68%）;患者的平均住院天数为（21.96±16.26）d，其中住院天数在15～28 d的患者最多，共865例（39.07%）;本研究中生脉注射液用药途径主要为静脉滴注（共1 768例，占79.86%）;通过静脉滴注的用药方式应用生脉注射液的单次剂量平均为（54.09±18.09）mL;其中41～60 mL者最多，共1 008例（57.01%）;生脉注射液的平均用药（5.4±6.49）d;生脉注射液治疗冠心病心绞痛最常用的合并用药组合为丹红注射液→单硝酸异山梨酯、速效救心丸-丹红注射液→单硝酸异山梨酯、阿伐他汀→乙酰水杨酸、单硝酸异山梨酯-美托洛尔→乙酰水杨酸。结论：经过对冠心病心绞痛患者医院信息系统（HIS）数据的严格清洗以及标准化，可通过数据挖掘技术对其进行临床特征及用药规律的挖掘分析，并为临床医生提供一定的参考，具有重要的研究意义。

关键词 真实世界;生脉注射液;冠心病心绞痛;医院信息系统;临床特征;合并用药

Abstract Objective：To explore the clinical characteristics and combined drug usage pattern of Shengmai injection for the treatment of coronary angina in real world.Methods：Data on clinical characteristics in the hospital information system of 2214 patients with coronary angina were analyzed descriptively，and the association rule algorithm was used to mine the co-medication rule of Shengmai injection for coronary angina.Results：A total of 996（44.99%） male patients and 1196（54.02%） female patients were included in the study; The average age of the patients was 72.1±12.36 years old，of which 1544 cases（69.74%） were 66～85 years old; 945 cases（42.68%） were in general condition; The average hospital stay was 21.96±16.26 days，of which 865 cases（39.07%） were in 15～28 days; In this study，the main route of administration of Shengmai injection was intravenous drip（1 768 cases，accounting for 79.86%）; The average single dose of Shengmai injection was 54.09±18.09 mL; among them，41～60 mL was the most，with 1 008 Cases（57.01%）; The average course of treatment of Shengmai injection was 5.4±6.49 days; The most commonly used combination of synbiotic injection for the treatment of coronary angina were Danhong injection→isosorbide mononitrate、Suxiaojiuxin pill-Danhong injection→isosorbide mononitrate、atorvastatin→acetylsalicylic acid、isosorbide mononitrate-metoprolol→acetylsalicylic acid.Conclusion：Through the strict cleaning and standardization of HIS data of patients with angina pectoris，we can mine and analyze the clinical characteristics and medication rules of angina pectoris，and provide certain reference for clinicians，which has important research significance.

Keywords Real world;Shengmai Injection;Angina pectoris;Hospital Information System;Clinical characteristics;Concomitant medications

中圖分类号：R256.22文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.022

生脉散源自金代易水学派创始人张元素所著《医学启源》，又名生脉饮，由人参、麦冬、五味子3味药组成，具有益气生津的功效，属于中医临床中常用的经典名方之一，并被纳入《中国华人民共和国药典（一部）》[1]。生脉注射液是在生脉散的基础上，经过现代工艺提取加工所制成的中药注射剂，临床常用于脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝等病证，常被联合应用于心力衰竭[2]、心源性休克[3]、心肌梗死[4]、冠心病心绞痛[5]等疾病的治疗，均取得较好的临床疗效。

医院信息系统（Hospital Information System，HIS）完整记录了患者的临床诊疗过程，与患者有关的信息均被完整储存下来，包括患者的一般情况、住院信息、诊断信息、医嘱信息。HIS数据库所包含的数据具有范围广、数量多等优点，但也有数据缺失、重复、欠规范等不足之处。因此在开展科研设计之前，由医学专业人员配合专业的计算机人员对HIS数据进行充分的清洗、标准化，从而进一步提升数据的质量并形成不同分析数据集以供进行相应的科学研究。总之，经过清洗并标准化的HIS数据是开展真实世界临床研究的重要数据来源。本研究以HIS中的数据为基础，深入研究真实世界中生脉注射液治疗冠心病心绞痛的临床特征及联合用药规律，为对生脉注射液进行前瞻性临床试验研究提供一定的参考，具有重要的研究意义。

1 资料与方法

1.1 数据来源 中国中医科学院中医临床基础医学研究所借助多元异构数据集成技术（Extract-transform-load，ETL）构建了大型电子病历数据仓库[6]，该数据仓库集合了全国60余家三级甲等中医、西医医院的HIS。本研究从此数据仓库中调取了22家全国三级甲等中医、西医医院HIS中诊断为冠心病心绞痛且均应用生脉注射液的患者数据，共计2 214例，提取的数据主要包括患者的基本信息、住院信息、诊断信息、生脉注射液的用药信息、合并用药信息。

1.2 数据的标准化 由于不同医院的HIS版本不尽相同，同种疾病名称会存在一定的差异，同种药品生产自不同的厂家，其商品名也会存在不同，数据的标准化是进行数据分析的前提和基础，在分析之前要对数据的格式进行统一的标准化，从而形成完整有效的分析数据集合。其中西医诊断部分按照国际疾病分类标准编码（ICD-10）进行规范，中医证候按照《中医临床诊疗术语国家标准》进行规范，西药的标准化根据药品ATC编码进行标准化[7]，中药的标准化根据《中华人民共和国药典》[1]2015版和《基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）·中药目录》[8]进行编码标化。本研究共形成3个有效数据集合（患者主记录表、诊断表、医嘱表）。虽然本研究数据已进行标准化，但本研究为基于电子病例系统的真实世界研究，有部分变量数据仍然存在数据缺失现象，文中的部分变量总和会小于2 214。

1.3 分析内容 本研究的内容主要包括4部分（患者的基本情况、患者的住院信息、患者的诊断信息、患者的醫嘱信息）。患者的基本情况主要介绍应用生脉注射液的冠心病心绞痛患者性别、年龄的分布情况;住院信息主要分析患者的住院科室、住院方式、住院病情、住院天数、住院费别、住院费用;诊断信息主要分析除冠心病心绞痛以外的合并西医诊断情况;医嘱方面主要分析了冠心病心绞痛患者生脉注射液的使用方式、单次用药剂量、用药时间，此外还分析了合并用药情况。

1.4 统计学方法 本研究采用R软件进行描述分析，其中计数资料使用频数及构成比的形式进行表达，计量资料部分以均数±标准差（±s）表达。合并用药分析采用Apriori算法建立模型，对合并用药情况的数据进行关联规则分析，旨在通过联合用药之间的关联，探索合并用药之间的规律。其中Apriori算法为一种先验概率算法，包括从候选项集中产生频繁项集，然后再从频繁项集中产生强关联规则2个步骤[9]。

2 结果

2.1 患者的一般情况 在性别分布上，男性患者共996例（44.99%），女性患者共1 196例（54.02%），女性多于男性。在年龄分布上，患者的平均年龄（72.1±12.36）岁，其中66～85岁的患者最多，共1 544例（69.74%），其次为46～65岁，共437例（19.74%）。

2.2 患者的住院情况

2.2.1 住院科室、方式及病情 住院科室以心血管内科为最多，共1 395例（63.01%），其次为空潜科，共157例（7.09%）。住院方式中，门诊患者共1 682例（75.97%），急诊患者共314例（14.18%）。住院病情以一般者为最多，共945例（42.68%），其次为病情危者，共829例（37.44%），急症者共357例（16.12%）。见表1。

2.2.2 住院时间分布 2 214例冠心病心绞痛患者的平均住院天数为（21.96±16.26）d，其中住院天数在15～28 d的患者最多，共865例（39.07%），其次为>28 d，共590例（26.65%），再次为8～14 d，共416例（18.79%）。见表1。

2.2.3 住院费别及费用情况 住院费别方面，医保患者共1 021例（46.12%），占比最多，其次为公费患者，共307例（13.87%），再次为自费患者，共246例（11.11%）。住院费用方面，平均住院费用为（26 919.19±30 835.6）元，最多为10 000～19 999元，共626例（28.27%），其次为5 000～9 999元，共303例（13.69%），再次为20 000～29 999元，共300例（13.55%）。见表1。

2.3 合并西医诊断 对2 214例应用生脉注射液的冠心病心绞痛患者的诊断信息进行标准化并进行提取，排名靠前的合并西医诊断主要有高血压、心力衰竭、心律失常、呼吸道感染、糖尿病等。见表2。

2.4 生脉注射液治疗冠心病心绞痛的用药情况

2.4.1 用药途径及单次用药剂量 2 214例冠心病心绞痛患者应用生脉注射液的主要途径为静脉滴注（共1 768例，占79.86%）。冠心病心绞痛患者通过静脉滴注的用药方式应用生脉注射液单次使用剂量平均为（54.09±18.09）mL;其中41～60 mL者最多，共1 008例（57.01%）;20～40 mL次之，共542例（30.66%）;再次为81～100 mL，共149例（8.43%）。见表3。

2.4.2 用药时间 本研究中冠心病心绞痛患者使用生脉注射液的平均疗程（5.4±6.49）d;进一步将疗程分段，其中用药≤3 d者最多，共878例（49.66%）;其次为8～14 d，共365例（20.64%）;再次为4～7 d，共335例（18.95%）。见表3。

2.5 生脉注射液治疗冠心病心绞痛中西药频数及百分比 本研究中應用生脉注射液的2 241例冠心病心绞痛患者，共使用了762种西药、567种中药，其中，按用药频次及百分比排名前5位的西药依次为乙酰水杨酸（1 539，4.12%）、单硝酸异山梨酯（1 435，3.85%）、硝酸异山梨酯（1 114，2.98%）、呋塞米（970，2.60%）、美托洛尔（951，2.55%）。按用药频次及百分比频次排名，前5位的中药依次为速效救心丸（609，6.12%）、感冒清热颗粒（484，4.86%）、参附注射液（290，2.91%）、通心络胶囊（254，2.55%）、丹红注射液（250，2.51%）。按照频数及百分比进行排序，排名前10位的中西药见表4。

2.6 生脉注射液治疗冠心病心绞痛合并用药的关联规则分析 研究结果显示，在应用生脉注射液治疗冠心病心绞痛的同时，合并1种中药与1种西药常用的组合主要有丹红注射液→单硝酸异山梨酯、通便灵胶囊-乙酰水杨酸等;合并2种中药1种西药的用药组合主要包括速效救心丸-丹红注射液→单硝酸异山梨酯、速效救心丸-通便灵胶囊→乙酰水杨酸;合并2种西药常用的组合有螺内酯→呋塞米、地西泮→乙酰水杨酸;合并3种西药常用的用药组合主要包括硝酸异山梨酯-美托洛尔→乙酰水杨酸、乙酰水杨酸-螺内酯→呋塞米。见表5。

3 讨论

3.1 冠心病心绞痛患者的临床特征分析 从研究结果看，2 214例冠心病心绞痛患者女性患者的比例（54.02%）多于男性患者（44.99%），本研究中年龄大于65岁的老年人群占比最多（76.88%）。进一步对老年人群以性别进行分层，其中女性942例，多于男性的755例。由以上可见，本研究中的老年人群是冠心病心绞痛的多发人群，且老年女性的发病率高于老年男性，这与相关研究所报道的女性是老年人群患冠心病心绞痛的影响因素基本相似[10]。从患者的病情以及住院天数来看，病情为危和急者（53.56%）要多于病情一般者（42.68%），患者的平均住院天数为21 d，且患者的住院天数在15 d以上的人群占65.72%，可见本研究病情较重者占一半以上，也说明生脉注射液在病情较重的冠心病心绞痛人群中较常联合应用。从合并西医诊断上看，高血压、心力衰竭、心律失常排在合并西医诊断的前3位，可见本研究中的冠心病心绞痛人群常合并多种心血管疾病，因此，临床诊疗中不仅要注重主病的治疗，也要合理联合用药积极治疗其原发病及合并病，从而降低不良心血管事件的发生。综上所述，本研究中应用生脉注射液的冠心病心绞痛患者，在临床上以65岁以上的老年人居多，女性多于男性，病情相对较重，且常合并多种原发病和并发症。

3.2 生脉注射液治疗冠心病心绞痛的用药特征与安全性分析 从本研究中生脉注射液的用药途径来看，静脉滴注者共1 768例，占比79.86%，基本符合说明书中标注的使用方式。对1 768例用药方式为静脉滴注的患者进行用药剂量及用药时间分析，说明书中规定静脉滴注生脉注射液的用药剂量为20～60 mL/次，本研究单次用药剂量在20～60 mL者占87.67%，也基本符合说明书之规定，但仍有11.60%的患者单次用药剂量超出60 mL，超剂量用药需谨慎。在用药时间方面，平均用药时间为（5.4±6.49）d，小于等于3 d的患者共878例（49.66%），4～14 d者共700例（39.59%），结合本研究患者的病情来看，生脉注射液的用药时间相对较短。

中药注射制剂临床用药的安全性值得重视，影响中药注射制剂安全性的因素有多种，如生产的原料、生产的工艺、生产的质量控制等[11]，也包括不符合规定的用药途径及超剂量用药等。临床上中药注射制剂的超剂量应用普遍存在，使得药品的不良反应增加[12]。在本研究中生脉注射液单次用药剂量超出说明书规定最高剂量60 mL的共205例（11.60%），有1例患者的单次使用剂量超过100 mL，其余均在60～100 mL之间，以上现象均存在发生药品不良反应的风险。有研究报道，中药注射剂超说明书使用剂量越大，越容易引起药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）的发生[13]。因此，针对以上问题，生产药品的企业应加大质量控制的力度，确保药品的生产质量，临床医生应严格遵守说明书的规定，合理地应用中药注射制剂，降低ADR的发生率。此外，药品说明书在药品不良反应的描述方面也有欠缺之处，药企及相关部门应充分利用我国药品不良反应监测网络体系，将收集到的中药注射剂安全性信息科学、及时地反映到说明书中[14]，从而指导临床医生的处方用药。

3.3 生脉注射液治疗冠心病心绞痛的联合用药规律分析 从生脉注射液联合用药西药的频次看，排名前10位的西药有乙酰水杨酸、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、呋塞米、美托洛尔等，其类别主要为抗血小板聚集药、硝酸酯类、利尿剂、β受体阻滞剂、糖尿病用药、祛痰药、钙通道阻滞剂。其中β受体阻滞剂、硝酸酯类和钙通道阻滞剂为缓解冠心病心绞痛症状及改善心肌缺血的主要用药[15-16]。以上药物联合使用不仅可以降低心肌的耗氧量，而且可以增加缺血心肌血液灌注[17]，从而进一步缓解心绞痛症状及改善心肌缺血。在改善预后方面，本研究中排名靠前的主要用药类别包括抗血小板聚集药、β受体阻滞剂、他汀类药物，以上药物联合应用可预防心肌梗死等不良心血管事件的发生。对于本研究中联合用药频次较高的利尿剂（呋塞米、螺内酯）、糖尿病用药（注射用胰岛素及其类似药物）以及祛痰药（氨溴索）的应用，主要是由于高血压、心力衰竭、呼吸道感染、糖尿病为本研究中主要的合并疾病，因此联合以上药物能同时兼顾合并疾病的治疗。

从生脉注射液联合应用中药的频次看，排名前10位的中药有速效救心丸、感冒清热颗粒、参附注射液、通心络胶囊、丹红注射液等，其用药类别分别属于活血化瘀剂、解表剂、回阳救逆剂、益气活血剂、消导剂、益气复脉剂。由此可见，本研究中生脉注射液治疗冠心病心绞痛常联合应用的中成药制剂多为益气、活血类的药物为主。冠心病心绞痛属于中医学“胸痹”“心痛”的范围，“心脉痹阻”为其基本病机，本病属本虚标实之证，其中气、血、阴、阳虚衰，心脉失养为其发病之本，血瘀、寒凝、痰浊、气滞为发病之标，《金匮要略》将其病机概括为“阳微阴弦”。生脉注射液具有益气养阴、复脉固脱的功效，为《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[18]中的气阴两虚证的推荐用药，其证据等级为B。冠心病心绞痛属缺血性心脑血管疾病的范畴，有研究认为，在其实性证素中，最终均会形成血瘀[19]，这与本研究常联合应用活血化瘀类的中药也基本一致。

从生脉注射液联合用药的关联规则分析来看，在缓解心绞痛症状以及改善心肌缺血方面主要有以下聯合用药组合：1）丹红注射液→单硝酸异山梨酯;2）速效救心丸-丹红注射液→单硝酸异山梨酯;3）单硝酸异山梨酯-美托洛尔→乙酰水杨酸;4）硝酸异山梨酯-美托洛尔→乙酰水杨酸。在预防心肌梗死等不良心血管事件方面常用的用药组合为阿托伐他汀→乙酰水杨酸。由于本研究中65岁以上的老年人群居多，老年人群体质虚弱，肠道蠕动功能减退，易于发生便秘，可联合应用通便灵胶囊或便通胶囊进行治疗。若合并呼吸道感染可联合应用痰热清注射液→氨溴索，以起到清热化痰的作用;有研究显示，痰热清注射液联合西药在改善慢性阻塞性肺疾病患者血清炎症介质水平方面优于单纯西药[20]。若合并心力衰竭并出现水钠潴留的情况，可联合螺内酯→呋塞米进行治疗。关联规则虽然能通过算法模型从众多的合并用药中找出强相关的药物组合，但并不一定完全代表临床用药方案，医生要根据疾病的具体情况以及有无合并疾病等情况合理确定用药方案。因此，以上联合用药组合仅供临床医生参考。

3.4 本研究的不足之处 本研究是在HIS数据库的基础上进行的真实世界研究，是对HIS数据进行的回顾性研究，其数据量大、繁杂，且存在数据缺失、重复等缺点，数据质量相对前瞻性临床试验较差，从而会使研究结果出现一定的偏倚。因此，本研究中的分析结果仅供临床医生参考。

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（2020-07-26收稿 本文编辑：王明）