MMP/TIMP平衡及TGF-β1水平在儿童肺炎支原体肺炎引起慢性肺损伤中的临床意义

张赟 王静

摘要： 肺炎支原体肺炎是儿童社区获得性肺炎常见的类型之一，然而，近年SMPP病例逐渐增多，并可遗留小气道壁增厚、细支气管扩张、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、 肺纤维化等慢性肺疾病，也可诱发支气管哮喘。多个研究表明，支原体肺炎后引起肺部结构异常普遍存在，目前研究表明，MMP/TIMP平衡及 TGF-β1与慢性肺损伤的发生、发展存在着密切的联系。通过评估MMP/TIMP 平衡及 TGF-β1水平检测慢性肺损伤的发生，可能会成为肺炎支原体肺炎发生慢性肺损伤临床治疗的新策略。

关键词：基质金属蛋白酶（MMP）;金属蛋白酶抑制剂（TIMP）; TGF-β1;肺炎支原体肺炎;慢性肺损伤

【中图分类号】R563.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）02-01

肺炎支原体肺炎（MPP）是儿童社区获得性肺炎常见的类型之一， 约占儿童肺炎病原的 15%～40%。尽管肺炎支原体肺炎大多数病情 轻微，预后良好，部分甚至可以自限性，但也可导致重症肺炎，并可遗留小气道壁增厚、细支气管扩张、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、 肺纤维化等慢性肺疾病，也可诱发支气管哮喘[1]。多个研究表明，支原体肺炎后引起肺部结构异常普遍存在[2]，目前研究表明 MPP导致的肺部结构异常，多倾向于免疫学机制。

肺组织的慢性损伤涉及到大量的炎症细胞与细胞因子的分泌，导致了细支气管上皮细胞坏死、脱落，纤维母细胞增殖，胶原增生，细胞外基质沉积，微血管生成和纤维化形成。小气道进行性损伤与炎症反应反复发生，上皮细胞再生不足及组织迷行修复，致过度纤维化， 形成恶性循环，最终导致小气道纤维性的部分或完全闭塞。其中 MMPs/TIMPs平衡是维持 细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）内环境稳定的决定因素，ECM的降解和沉 积失衡是导致气道壁结构异常构建、肺实质破坏及间质增生的重要原 因。MMPs 表达过量降解组织结构，而 TIMPs 表达过量可能致组织过度修复[3]。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一类高度 保守的钙锌离子依赖性内切酶超家族，几乎能够降解细胞外基质 （extracellular matrix，ECM）的所有蛋白成分。在特定条件下，MMPs 活性调节机制的失衡使 MMPs 的活性异常升高，导致多种疾病和病理状态 [4]。金属蛋白酶抑制剂 （tissue inllibitor of metalloproteinase，TIMPs）它是一个低分子质量蛋白质家族，由分泌 MMPs的细胞同时分泌。TIMPs不仅对维持细胞外基质的正常生理 功能有重要作用，而且与细胞的生长、发育和分化及组织的重塑等生 理或病理过程。

MMPs和TIMPs以非共价键方式形成酶—抑制剂复合物，在肺纤 维化过程中，MMPs和TIMPs 的平衡调节具有重要作用，包括多种细胞损伤的形成，激活潜在的细胞因子和肌成纤维细胞，维护ECM 的代谢稳态，在肺纤维化的形成、发展及炎症持续发面起了重要作用[5]。MMPs 与金属蛋白酶组织抑制剂 （tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs） 的比例失调及 MMPs之间的不协调变化，均可使基质溶解活性下降、胶原沉积，导致肺间质纤维化的发生和发展关系密切。

MMPs/TIMPs 的比率失衡被认为多种肺部疾病的关键。近几年， MPP/TIMPs 与慢性气道炎性疾病如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、 COPD、支气管哮喘的关系受到学者们的关注。MMPs及其特异性抑制因子参与多种呼吸道与气道重塑相关的疾病，研究发现 MMPs与其抑制因子比率失衡是呼吸道纖维化疾病例如哮喘，肺纤维化，囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病[6-8]，是支气管组织破坏和修复的关键环节。 基质金属蛋白酶（MMP）已应用在间质性肺疾病的病理学和作为特发 性肺纤维化诊断和预后一种标志物[9]。与哮喘发病相关的主要有 MMP-2、MMP-3 和 MMP-9，其中关系最密切的是 MMP-9[10-11]。在哮 喘患者的 BALF、痰液及血清中均检测到 MMP-9 含量明显升高。哮喘小鼠气道粘膜包括胶原 I、III、V 和纤连蛋白的表达与细胞外MMPs 和TIMPs的表达之间的局部失衡有关[12]。近年研究发现MMP-9广泛参与各种肺纤维化疾病，从常见肺部疾病超急性的超敏反应哮喘和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）[13]到慢性肺部疾病阻塞性肺气肿[14]; 从常见的遗传性疾病囊性纤维化[15.16]到间质性肺疾病[17]。有研究IPF患者血清、血浆、肺泡灌冼液及肺组织中MMP-7明显增高，在亚临床间质性肺病中明显增高，且MMP-7与用力肺活量占预计值及一氧化碳弥散度占预计值呈负相关，并推测可作为特发性肺纤维化的生物标记物[18]。周乐飞等研究发现患者血清MMP-7的浓度与呈明显负相关，并推测可作为肺纤维化病情严重的参考指标[19]。

在 MMPs/TIMPs的失街中，细胞因子等起着一定的作用，其中对 TGF-β研究较多，同时TGF-β也是导致纤维肺纤维化的关键细胞因子， 并且 TGF-β对 MMP-9 的产生具有重要的作用，两者在肺的重塑中起 着重要的作用[20]。研究表明，大鼠肺纤维化与TGF-β1活化有关， 并且可以上调 MMP及MMP抑制剂及基因的表达[21]。转化生长因子-β（Transforming growth factor-beta，TGF-β）可通过多种机制参 与急性及慢性肺损伤、肺纤维化，TGF-β1是最关键的因子。研究证 实转化生长因子参与气道重塑主要通过以下两方面：（1）转化生长因 子具有诱导气道上皮细胞转分化成肌成纤维细胞的作用，同时能够激 活间质成纤维细胞，使气道肌成纤维细胞大量聚集，肌成纤维细胞具 有合成胶原的能力;（2）转化生长因子β能都降低基质金属蛋白酶的 活性，增加此酶抑制剂的活性，使细胞外基质的降解减少，气道上皮 基质问大量胶原沉积，导致气道上皮纤维化[22]。研究表明TGF-β1 并且可作为上游蛋白，通过中介分子（血管内皮细胞因子、Fas 等） 进行介导 MMP 高表达，引起胶原蛋白合成与分解失衡，导致胶原沉积及纤维化等，进一步加重肺损伤。此外TGF-β1还能直接导致细胞外 基质成分合成增加，促进肺纤维化的发展。

綜上所述，MMP/TIMP平衡及 TGF-β1与慢性肺损伤的发生、发展存在着密切的联系。研究表明，肺炎支原体患者急性期MMP-9产生明显升高，与中性粒细胞浸润相关，治疗后可下降至正常，并且 MMP-9 与肺炎支原体患者发热持续时间及住院时间相关[23]。MMP/TIMP 平衡及TGF-β1水平与肺炎支原体肺炎发生慢性肺损伤的机制需要进一步研究。通过评估MMP/TIMP 平衡及 TGF-β1水平检测慢性肺损伤的发生，可能会成为肺炎支原体肺炎发生慢性肺损伤临床治疗的新策略。

参考文献：

[1]Waites KB， Talkington DF.Mycoplasma Pneumoniae and its role as a human pathogen J.Clin Microbiol Rev 2004，17 . （4）：697-728.

[2]俞珍惜，刘秀云，江载芳，儿童重症肺炎支原体肺炎急性期的 相关因素分析，《实用儿科临床杂志》，2011 年 26 卷 4 期：246-249 页.

[3]Li X， Zhu L， Wang B， Yuan M， et al，Drugs and Targets in Fibrosis.Front Pharmacol.2017 Nov 23;8：855.

[4]Herdeg C，Oberhoff M，Baumbach A，et a1.Effects of local all trans retinoic acid delivery on experimental atherosclerosis in therabbit carotidartery[J].Cardiovasc 7 Res，2003：57（2）：544～553.

[5]Giannandrea， M. and Parks， W. C. （2014）. Diverse functions of matrix metalloproteinases during fibrosis. Dis. Model. Mech. 7，193–203.

[6]Mao JT， Tashkin DP， Belloni PN， Baileyhealy I， Baratelli F，Roth MD. All-trans retinoic acid modulates the balance of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients with emphysema. Chest 2003，124： 1724–1732.

[7]Ratjen F， Hartog CM， Paul K， Wermelt J， Braun J. Matrix metalloproteases in BAL fluid of patients with cystic fibrosis and their modulation by treatment with dornase alpha. Thorax 2002，57： 930–934.

[8]Ekekezie II， Thibeault DW， Simon SD， et al. Low levels of tissue inhibitors of metalloproteinases with a high matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio are present in tracheal aspirate fluids of infants who develop chronic lung disease. Pediatrics 2004， 113：1709–1714.

[9]Armstrong HF，Podolanczuk AJ，Barr RG，et al. Serum Matrix Metalloproteinase-7，Respiratory Symptoms， and Mortality in Community-Dwelling Adults. MESA （Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）.Am J Respir Crit Care Med 2017 Nov;196 （10）： 1311-1317.

[10]Ohbayashi H，Shimokata K.Matrix metallproteinase-9 and airway remodeling in asthma[J].Curr Drug Tagets Inflamm Allergy，2005，4（2）：177-181.

[11]Bergeron C，BouletLP.Structural changes in airway diseases ： characteristics ， mechanisms ， consequences ， and pharmacologic modulation[J].Chest，2006，129（4）：1068-1087.

[12]An G，Zhang X，Wang W，Huang Q，et a1.The effects of IL-33 on airways collagen depositionand matrix Metalloproteinase expression in a murine surrogate of asthma.[J].Immunology， 2018 Feb.PMID： 29455466.

[13]Bove PF， Wesley UV， Greul AK， et al. Nitric oxide promotes airway epithelial wound repair through enhanced activation of MMP-9.Am J Respir Cell Mol Biol 2007，36： 138-146.

[14]Beeh KM1，Beier J，Kornmann O， Buhl R.Sputum matrix metalloproteinase-9， tissue inhibitor of metalloprotinease-1， and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease， idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects. Respir Med.，2003 Jun;97（6）：634-9.

[15]Gaggar A， Li Y， Weathington N， et al. Matrix metalloprotease-9 dysregulation in lower airway secretions of cystic fibrosis patients. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007，293：L96–L104.

[16]Sagel SD， Kapsner RK， Osberg I. Induced sputum matrix metalloproteinase-9 correlates with lung function and airway inflammation in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2005，39： 224–23.

[17]Beeh KM1， Beier J， Kornmann O， etal. Sputum matrix metalloproteinase-9， tissue inhibitor of metalloprotinease-1， and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease， idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects，Respir Med. 2003，97（6）：634-9.

[18]Rosas IO，Richards TJ，Konishi K，et al.MMP1 and MMP-7 as potential perheral blood biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis [J].PLos Med，2008，5（4）：623-633.

[19]周樂飞，姜莉，李振华等特发性肺纤维化和结节病患者基质 金属蛋白酶的变化及其临床意义，临床结核和呼吸杂志，2010，33（6）： 441-444。

[20]Royer PJ，Henrio K，Pain M，et al.TLR3 promotes MMP-9 production in primary human airway epithelial cells through Wnt/β-catenin signaling.Respir Res 2017 Dec;18 （1）： 208.PMID： 29237464.

[21]Chang XH，Zhu A，Liu FF，et al.Nickel oxide nanoparticles induced pulmonary fibrosis via TGF-β1 activation in rats.Human & Experimental Toxicology，2017，36（8）：802-812. PMID： 27596071.

[22]Verrecchia F，Mauviel A.Transforming growth factor-beta and fbrosis.World J Gastroenterol，2007，13（22）：3056-3062.

[23]Chen Z，Shao X，Dou X，et al.Role of the Mycoplasma pneumoniae/Interleukin-8/Neutrophil Axis in the Pathogenesis of Pneumonia.PLoS One 2016 ;11 （1）： e0146377.PMID： 26752656.

作者简介：张赟，女，1983年10月，汉，籍贯山东德州，学历博士，职称：主治医师，研究方向：儿童呼吸系统疾病

基金支持：2018年济南市卫生和计划生育委员会科技计划项目2018-1-32