辛芩颗粒治疗变应性鼻炎的随机对照试验的系统评价

王瑞杰，张国骏，庞稳泰，李毓赟，刘东德，钟凯

（天津中医药大学，天津 301617）

变应性鼻炎（AR）又称过敏性鼻炎，是以鼻腔黏膜组织水肿、毛细血管扩张为病理表现的变应性疾病，具有病程长、迁延不愈、反复发作的特点，临床表现主要为鼻塞、鼻痒、流清涕、阵发性喷嚏等症状，若病情长时间得不到有效治疗，可并发鼻窦炎、哮喘等疾病，严重者甚至会引发阻塞性睡眠呼吸障碍[1]。流行病学调查显示：全球AR患病率约为10%～25%，人数超过5亿，且约25%的AR患者常伴哮喘，中国总计近1．5亿人患病AR，哮喘患者高达2 000万[2]。AR虽然不会危及生命，但严重影响患者身心健康及生活质量。

目前临床上AR的治疗方法主要包括4项措施：一是避免接触变应原；二是药物治疗；三是特异性免疫治疗；四是健康教育[2]。虽然最有效的方案是避免接触变应原，但由于生活中变应原的散布的广泛性、以及复杂性，使得变应原难以全部的避免。药物是治疗AR的主要手段，但由于AR呈现出变应原的多样性、病情重、病程长、年轻化及易复发等特点，加上发病过程等复杂情况，使得当前没有一种特效药可以有效控制并治愈该病，造成了AR治疗的困难。特异性免疫治疗是针对变应原致敏的“对因之法”，而且效果长期有效。但是费用较高，患者的经济负担较重。辛芩颗粒在治疗AR有良好的效果，且价格低廉，可以很好的弥补西药的不足。

中医认为变应性鼻炎当属中医“鼻鼽”的范畴，在病机方面主要责之于脏腑气虚、阳虚及外感，与肺、脾、肾等脏腑功能失调密切相关[1]。纯中药制剂辛芩颗粒主要由具有祛风止痒、宣通鼻窍、疏风益肺等功能的多种中药配制而成，对变应性鼻炎有很好疗效以及对疾病的复发也有很好的预防作用[3]。西医研究表明辛芩颗粒抗过敏作用显著，对肥大细胞颗粒、过敏递质对效应器官产生的过敏反应有明显的抑制作用，不仅可以抑制主、被动变态反应，而且对机体具有免疫调节功能[1]。

目前辛芩颗粒主要广泛用于治疗变应性鼻炎，但缺乏系统评价，本研究将全面搜索辛芩颗粒治疗变应性鼻炎在临床的随机对照试验，对其临床疗效和安全性进行综合评价，以期为临床实践和研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 根据中华医学会耳鼻咽喉科分会2004年制定的《变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案》提出的变应性鼻炎的诊断标准的患者[4]，其他均不限。

1.1.3 干预措施 对照组为口服西药常规治疗，试验组均为辛芩颗粒联合口服西药常规治疗；用量及疗程不限；联合西药常规治疗时，试验组与对照组的西药用药方案需完全一致。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为临床总有效率及复发率，参考《变应性鼻炎诊断和治疗指南》对AR相关的疗效判定标准。痊愈：临床症状完全消失，停药后观察6个月无复发；有效：临床症状明显改善，停药后观察6个月偶尔复发；无效：临床症状未见明显变化，甚至加重。临床总有效=痊愈+有效，且报告中需有明确的2组观察例数和复发例数及显效、有效、无效例数等临床数据，2者疗效标准权威公认。安全性指标为不良反应发生率。

1.2 排除标准 非随机对照试验，非联合口服西药，纳入受试者小于100例，学位论文，会议论文，重复发表文献，综述类文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索维普（VIP）、万方医学网（WanFang）、中国生物医学文献数据（CBM）、中国知网（CNKI）、Embase、the Cochrane Library、PubMed数据库，搜集辛芩颗粒治疗变应性鼻炎的RCT，检索时限均为建库至2019年12月。此外，为了相关文献研究的完整性，需追溯纳入研究的参考文献。中文检索词包括：辛芩颗粒、变应性鼻炎、过敏性鼻炎、鼻鼽等。英文检索词包括：XinQinGranules、XinQin、Allergic Rhinitis、AR 等。

1.4 文献筛选和资料提取 应用NoteExpress3．2进行文献管理和筛选，首先NoteExpress自动查重后，通过阅读标题和摘要排除明显不符合纳入标准的研究，剩余的文献下载并阅读全文进行复筛。提取内容包括：1）纳入研究的基本信息，包括标题、第一作者、发表时间。2）纳入对象的基本情况、分组、诊断标准、病程、随机和盲法的使用情况。3）干预措施、疗程。4）结局指标，包括临床有效性指标、安全性指标。2名研究者独立筛选和提取相应信息，有分歧时，讨论解决或联系相关作者协助解决。

1.5 质量评价 纳入研究的质量采用Cochrane系统评价员手册5．3推荐的偏倚风险评估工具进行评价，根据随机方法、分配隐藏、受试者和结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面评价研究质量，其标准为方法运用正确为“low risk”，方法运用表述不清楚为“unclear risk”，方法运用错误为“high risk”，最终对文献做出判断。

1.6 统计分析 采用RevMan 5．3软件对收集的信息进行统计分析。计数资料使用相对危险度（RR）；计量资料使用均数差（MD）及95%CI表示。对纳入研究间统计学异质性和临床异质性进行判断，统计学异质性采用Cochrane Q检验，并用I2来评价其大小：若 I2≤50%且 P＞0．1，则认为统计学同质性好，采用固定效应模型进行合并；若I2＞50%或P≤0．1，说明统计学异质性较大，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析；临床异质性根据研究间的研究对象、干预措施、对照等方面。若结局指标中纳入的文献超过8篇，则用漏斗图分析检验其发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息 共检索到中文文献493篇，英文文献2篇。采用NoteExpress 3．2软件进行自动查重，剔除重复后得到文献186篇。通过阅读文献题目及摘要对文献进行初筛得到41篇文献，阅读全文进行复筛后最终得到10篇符合纳入排除标准的文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of literature screening

纳入研究均为中文，最早发表于2012年，最晚发表于 2019 年。10 个研究[1，3，5-12]共纳入变应性鼻炎患者 1 386 例。10 个研究[1，3，5-12]均试验组为辛芩颗粒联合口服西药，对照组为口服西药。疗程为2周～2个月不等。见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 纳入的10个研究中[1，3，5-12]，有 4 个研究采用了正确的随机方法[1，5，7，11]为low risk；有6个研究仅提及随机未描述具体随机方法[3，6，8-10，12]为 unclear risk；全部 10 个研究均未提及分配隐藏及盲法，为unclear risk；10个研究均无法获得研究方案，所以在选择性报告方面均评为unclear risk；10个研究均未发现数据不完整，评为low risk．纳入研究的偏倚风险评价，见图2。

图2 风险偏倚分析Fig.2 Evaluation of risk of bias of included studies

2.3 Meta分析

2.3.1 临床总有效率 共有10个研究[1，3，5-12]报道了辛芩颗粒治疗变应性鼻炎的临床总有效率。共纳入患者1 386例，其中试验组694例，对照组692例。纳入研究间同质性较好（P=0．90，I2=0%）采用固定效应模型进行Meta分析，使用辛芩颗粒联合口服西药效果优于单独使用口服西药，差异具有统计学意义[RR=1．18，95%CI（1．13，1．24），P＜0．000 01]。见图3。

图3 辛芩颗粒治疗变应性鼻炎的临床总有效率meta分析Fig.3 Meta analysis of clinical efficacy of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.3.2 复发率 共有5个研究[6-8，10，12]报道了变应性鼻炎的复发率。共纳入701例，试验组377例，对照组 324例。纳入研究间同质性较好（P=0．52，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，辛芩颗粒联合口服西药治疗变应性鼻炎后的复发率明显低于单独使用口服西药，其差异性具有统计学意义 [RR=0．29，95%CI（0．20，0．41），P＜0．000 01]。见图4。

图4 辛芩颗粒治疗变应性鼻炎后的复发率的Meta分析Fig.4 Meta analysis of recurrence of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.3.3 不良反应发生率 共有6个研究[3，5，7-10]报道了安全性相关信息。其中1个研究[8]报告未发生不良事件，5 个研究[3，5，7，9-10]报告了不良反应。纳入研究间同质性较好（P=0．72，I2=0%），）采用固定效应模型进行Meta分析。共纳入690例，试验组346，对照组344例。辛芩颗粒联合口服西药的不良反应明显低于口服西药，其差异具有统计学意义[RR=0．54，95%CI（0．32，0．92），P=0．02]。见图5。

图5 辛芩颗粒治疗变应性鼻炎的不良反应发生率的meta分析Fig.5 Meta analysis of adverse reactionsof Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.4 发表偏倚 根据辛芩颗粒治疗变应性鼻炎的临床总有效率绘制漏斗图。结果显示漏斗图不对称提示可能存在发表偏倚。见图6。

图6 辛芩颗粒治疗变应性鼻炎临床总有效率漏斗图Fig.6 Funnel chart of clinical efficacy of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

3 讨论

本次系统评价参照PRISMA声明中提供的条目清单进行报告[13]，共纳入 10 个研究[1，3，5-12]，均为辛芩颗粒联合常规口服西药，对比常规口服西药。纳入患者1 386例，其中试验组694例，对照组692例。Meta分析结果显示：辛芩颗粒联合口服西药治疗变应性鼻炎具有良好的效果，在提高临床总有效率，降低变应性鼻炎的复发率上具有明显的优势。但由于纳入样本量偏少，只有1 386例；10个研究中，只有4个采取了正确的方法，6个研究仅提及随机未描述具体方法，10个研究均未提及分配隐藏和盲法，试验设计也无法获取，存在方法学缺陷，使得结果的可靠性受到影响，需要补充更多高质量的研究对其进行证实。7个研究[3，5，7-10]报道了安全性相关信息。其中1个研究[8]报告未发生不良事件，5个研究[3，5，7，9-10]报告了不良事件。Meta 分析显示：辛芩颗粒联合口服西药比单纯口服西药不良事件的发生明显减少，说明辛芩颗粒联合西药治疗变应性鼻炎时，可以明显降低单纯口服西药不良事件的发生，安全性较好。由此可建议医生在用口服西药治疗变应性鼻炎时，联合辛芩颗粒进行治疗，提高临床有效率，降低复发率，还可以减少不良事件的发生。

本系统评价的不足之处在于：1）纳入研究质量不高，10 个研究中[1，3，5-12]，有 6 个研究[3，6，8-10，12]仅提及随机未描述具体随机方法；10个研究均未提及分配隐藏及盲法，均无法获得试验设计，存在方法学的缺陷。只有 4 个研究[1，5，7，11]采用了正确的随机方法，故存在实施偏倚、选择偏倚和测量偏倚等风险性，从而使Meta分析结果的可信度受到影响。2）各研究间纳入标准存在差异，疗程以及联合用药的不统一，从而使研究间的异质性增大，使得Meta分析统计学能效降低。3）辨证论治是中医药治疗疾病的根本原则，若忽略证型进行用药必然会影响研究的结果，而纳入的10个研究均未提及证型，影响结果的临床推广。

通过本次研究对临床试验的系统评价，发现相关研究者对方法学的认识不足，在实施过程中存在方法学的缺陷，从而使试验的真实性与质量受到影响。启示今后的临床研究人员应设计严谨和科学的试验方案，结果发表参照CONSORT声明[14]进行报告，从而做出更高质量的研究，为临床实践提供更具价值的参考证据。

本次研究首次以系统评价和Meta分析的方法评价了辛芩颗粒治疗变应性鼻炎的临床有效性和安全性，基于高质量RCT的系统评价是目前被认为最高级别的证据之一。通过系统评价的结果及其快速、科学处理海量信息的方法促进了知识的转化，有利于中医药的继承、发展和传播。在临床实践中，通过系统评价的分析，医务工作者可以：1）判断出该结果是否适用于相关变应性鼻炎的患者，做出合理选择。2）了解证据中的干预措施是否具有可行性；是否可以应用该治疗措施。3）权衡利弊，临床治疗需要疗效和安全性的保障，系统评价提供的证据可以对临床决策做出有力的支持。

综上所述，辛芩颗粒联合口服西药治疗变应性鼻炎时，在临床总有效率，减少复发率上有较好的效果，不良反应少，安全性较高。由于目前发表的研究质量偏低，从而使结论的可靠性受到影响，建议临床工作者在参考本研究时应谨慎结合临床具体实际与诊疗指南进行综合判断，从而发挥其应有的效果。