2022年版中国临床肿瘤学会《乳腺癌诊疗指南》辅助治疗更新要点解读

吴雪雪， 周金妹， 王 涛

中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)《乳腺癌诊疗指南》自2017年颁布以来，极大地推进了我国乳腺癌的规范化诊疗。为了更好地满足临床需求，秉持其一贯的基于循证医学更新证据、吸收国内外最新研究进展、考虑医保政策改变、兼顾药物可及性的原则，在2021年版CSCO《乳腺癌诊疗指南》基础上，结合研究进展，2022年4月对指南再次进行更新。新版指南关于乳腺癌辅助治疗更新的要点主要聚焦于新辅助治疗后的辅助治疗及辅助治疗强化策略。本文基于2022年版CSCO《乳腺癌诊疗指南》解读乳腺癌辅助治疗的新策略。乳腺癌辅助治疗的选择主要基于激素受体(hormone receptor,HR)状态、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)状态、淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级及多基因检测结果；辅助治疗的目的是降低复发转移的概率，争取治愈。因此，高复发风险人群的辅助升级治疗一直是研究关注的焦点。此外，随着循证医学证据的积累及治疗理念的转变，新辅助治疗的价值从过去的降期保乳、保腋窝，推进到获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者生存质量。目前，国内外指南一致推荐具有一定肿瘤负荷(≥T2/N1)的HER2阳性/三阴性乳腺癌优选新辅助治疗，新辅助治疗后未达病理完全缓解(non-pathologic complete response，non-pCR)患者的辅助强化治疗策略亦取得了长足进步。

1 更新要点之一：HER2阳性乳腺癌辅助治疗新策略

NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA等研究奠定了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗标准地位，双靶治疗显著提高了病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)率，但仍有约40%患者不能获得pCR，non-pCR患者的预后明显差于pCR患者。目前循证医学证据级别最高的KATHERINE研究可谓是non-pCR患者术后辅助强化治疗策略探索的里程碑。该研究入组了1 486例cT1-4N0-3M0、HER2阳性，经足疗程新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，探索术后更换抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)相较于继续予曲妥珠单抗治疗的预后差异。结果显示T-DM1可显著改善患者的3年无侵袭性疾病生存率(invasive disease-free survival,iDFS)(88.3% vs 77.0%，HR=0.50，95%CI：0.39～0.64)，乳腺癌侵袭性复发或死亡风险降低了50%，各亚组均可观察到获益趋势[1]。基于此，新版指南推荐non-pCR者使用T-DM1。但鉴于KATHERINE研究中术前接受双靶治疗的比例仅约20%，且目前缺乏对比T-DM1与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶辅助治疗疗效的研究数据，以及T-DM1的血小板计数下降、肝酶升高等不良反应和药品的可及性，对于新辅助治疗后肿瘤退缩的不同情况，专家共识有不同的推荐：对于接近pCR者(如Miller&Payen分级达3～4级)，专家组倾向继续使用双靶治疗；对于肿瘤退缩不明显者(如Miller&Payen分级为1～2级)，专家组倾向换用T-DM1治疗。APHINITY研究显示在化疗+曲妥珠单抗辅助治疗基础上加用帕妥珠单抗可使患者的6年iDFS风险下降24%(HR=0.76，95%CI：0.64～0.91)，绝对获益率为2.8%，淋巴结阳性的高危人群的6年iDFS率近88%，绝对获益率达到4.5%(HR=0.72，95%CI：0.59～0.87)，并且不论HR状态如何都能从曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗中获益，HR阴性患者的iDFS绝对获益率为2.5%(HR=0.73，95%CI：0.59～0.92)，HR阳性患者的iDFS绝对获益率为3.0%(HR=0.83，95%CI：0.63～1.10)[2]。基于该研究中双靶展示的优异疗效、安全性及其良好的可及性，无论新辅助为曲妥珠单抗(H)单靶还是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(HP)双靶，获得pCR患者的术后1级推荐均为HP双靶。ExteNET研究探索了新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗结束后奈拉替尼辅助强化治疗1年的价值，结果显示奈拉替尼组iDFS绝对获益率为2.5%(90.2% vs 87.7%，HR=0.73，P=0.008 3)，HR阳性亚组获益更为明显(绝对获益率5.1%，HR=0.58)[3]。因此，对于高复发风险患者，即淋巴结阳性、新辅助治疗后non-pCR的乳腺癌患者，1年曲妥珠单抗辅助治疗完成后继续使用1年奈拉替尼强化辅助治疗可显著获益。基于该研究结果以及奈拉替尼的可及性(我国获批适应证并纳入医保目录)，对所有淋巴结阳性患者，无论辅助阶段是采用H单靶还是HP双靶，新版指南都推荐可以考虑序贯奈拉替尼作为唯一的强化治疗方案(Ⅰ/Ⅱ级推荐)。同时，对于新辅助治疗后non-pCR患者的Ⅲ级推荐中，亦新增HP后序贯奈拉替尼。ExteNET研究中关于中枢神经系统(central nervous system，CNS)的结局，所有接受奈拉替尼的患者在总人群中的CNS事件的发生率均较低：在HR阳性亚组中(n=1 334)，奈拉替尼组 vs 安慰剂组的5年脑转移复发率为0.7%(95%CI：0.2～1.7) vs 2.1%(95%CI：1.1～3.5)；5年无CNS疾病生存率达到98.4%[3]。对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，抗HER2靶向治疗已显示出明确的疗效。CSCO《乳腺癌脑转移专家共识》中推荐，对于HER2阳性乳腺癌的新发脑转移患者，如果局部症状轻微且得到控制，应选择抗HER2治疗，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)等抗HER2药物[4]。

2 更新要点之二：三阴性乳腺癌辅助治疗新策略

三阴性乳腺癌侵袭性强，预后差，因此一直是强化治疗研究的重点，化疗领域研究的热点主要聚焦于铂类和卡培他滨。PATTERN研究结果显示，与氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺3周期序贯多西他赛3个周期(FEC*3-T*3)相比，6周期紫杉醇联合卡铂(PCb)辅助化疗方案的5年无病生存率(disease-free survival，DFS)更优(86.5% vs 80.3%，HR=0.65，P=0.03)，5年无远处转移生存率(distant disease-free survival，DDFS)和5年无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)均显著优于FEC-T组(92.6% vs 87.9%，HR=0.59，P=0.05；91.2% vs 84.4%，HR=0.54，P=0.01)，两组患者的总生存期(overall survival，OS)差异无统计学意义(93.4% vs 89.8%，HR=0.71，P=0.22)，两组方案的耐受性良好，毒副反应谱相似且可控[5]。基于此，新版指南对于高危患者，Ⅱ级推荐新增紫杉联合铂类(TP)方案；Ⅲ级推荐新增蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉联合铂类(AC-TP)方案；FEC-T方案由Ⅱ级调整为Ⅲ级推荐。CREATE-X研究结果首次奠定了新辅助non-pCR患者术后6～8周期卡培他滨辅助强化治疗的地位。该研究纳入910例蒽环和(或)紫杉新辅助化疗后non-pCR的HER2阴性乳腺癌患者，在标准辅助治疗基础上接受卡培他滨(1 250 mg/m2，2次/d，服药2周后停药1周，3周为1疗程)治疗6～8周期可显著提高患者的5年DFS率(74.1% vs 67.6%，HR=0.70，P=0.01)，患者的5年OS率亦显著改善(89.2% vs 83.6%，HR=0.59，P=0.01)。三阴性乳腺癌患者获益更显著，5年DFS率绝对值提升13.7%(69.8% vs 56.1%，HR=0.58)，5年OS率绝对值提高8.5%(78.8% vs 70.3%，HR=0.52)，同时卡培他滨强化治疗组安全性好，毒副作用可耐受[6]。EA1131研究探索了新辅助non-pCR三阴性乳腺癌术后4周期铂类治疗是否非劣于或优于6周期卡培他滨(1 000 mg/m2，2次/d，服药2周后停药1周，3周为1疗程)，结果显示以铂类为基础的辅助化疗疗效并不劣于或优于卡培他滨。在基底型三阴性乳腺癌患者中，铂类治疗组和卡培他滨治疗组的3年iDFS率分别为42%(95%CI：30～53)和49%(95%CI：39～59)，HR=1.06(95%CI：0.62～1.81)；在非基底型三阴性乳腺癌患者中，铂类治疗和卡培他滨治疗的3年iDFS率分别为46%(95%CI：25～65)和69%(95%CI：45～83)，HR=1.94(95%CI：0.69～5.45)，且毒性较大，再次证实了卡培他滨辅助强化治疗的价值[7]。SYSUCC-001研究则证实了初始辅助化疗结束后患者序贯1年卡培他滨(650 mg/m2，2次/d，连续服用1年)节拍强化治疗的价值，卡培他滨组5年DFS率(82.8% vs 73.0%，HR=0.64，P=0.03)、5年DDFS率(85.8% vs 75.8%，HR=0.60，P=0.02)均显著高于观察组，两组5年OS率差异无统计学意义(85.5% vs 81.3%，HR=0.75，P=0.22)，节拍化疗的安全性良好，83%的患者可以顺利完成全程治疗而没有发生严重毒副反应[8]。靶向治疗在三阴性乳腺癌领域已有所进展，对于携带BRCA突变者，OlympiA研究显示奥拉帕利序贯辅助强化治疗将3年浸润性癌或死亡风险降低42%，将远端疾病复发或死亡风险降低43%，3年iDFS率提高8.8%，3年OS率提高3.7%[9]。基于此，新版指南推荐其作为胚系BRCA突变患者non-pCR的辅助治疗(Ⅱ级，1B)；对于淋巴结阳性或肿瘤>2 cm，且胚系BRCA突变患者，推荐标准化疗后序贯奥拉帕利1年(Ⅱ级，1B)。

除上述化疗及靶向治疗进展外，免疫治疗在三阴性乳腺癌亦取得了重大进展。三阴性乳腺癌免疫原性、肿瘤浸润淋巴细胞水平、程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)表达水平和非同义突变水平高于其他亚型，是免疫治疗首先取得成功的乳腺癌亚型。KEYNOTE-522研究入组了未经治疗、无转移的三阴性乳腺癌患者(T1cN1-2或T2-4N0-2)，随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合4周期紫杉醇+卡铂(TCb)序贯4周期多柔比星或表柔比星+环磷酰胺(AC)，术后接受9周期辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗，结果显示联合帕博利珠单抗治疗可以显著提高患者的pCR率(64.8% vs 51.2%，P=0.000 55)和3年无事件生存(event-free survival,EFS)率(84.5% vs 76.8%，HR=0.63)。探索性分析显示帕博利珠单抗的获益与PD-L1表达水平无关，在PD-L1阳性人群中，帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组的pCR率为68.9% vs 54.9%，EFS事件风险降低了33%；在PD-L1阴性人群中，帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组的pCR率为45.3% vs 30.3%，EFS事件风险降低了52%。此外，未发生新的不良事件。帕博利珠单抗联合化疗组≥3级不良反应发生率为78%(死亡事件发生率为0.4%)，安慰剂联合化疗组为73%(死亡事件发生率为0.3%)。主要不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、肝转氨酶升高、疲乏等[10-11]。基于此研究结果，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准帕博利珠单抗联合化疗用于高危、早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，并在术后继续使用帕博利珠单抗单药作为辅助治疗，同时美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南也进行了相应推荐，考虑PD-1抑制剂在我国市场的可及性，新版指南推荐新辅助治疗已使用PD-1抑制剂的患者，在辅助治疗中继续使用PD-1抑制剂满1年(Ⅲ级，2B)。

3 更新要点之三：HR阳性乳腺癌辅助治疗新策略

对于HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者，尤其是合并高危因素者，接受规范的辅助治疗后仍面临一定的复发风险，临床研究一直在探索更有效的辅助内分泌治疗模式。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin dependent kinase 4/6,CDK4/6)在癌细胞的细胞周期调控中起关键作用，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了晚期乳腺癌患者的生存，改变了治疗格局。monarchE研究探索了在辅助内分泌治疗基础上联合2年阿贝西利是否可以改善HR阳性、HER2阴性高危早期乳腺癌患者(淋巴结阳性≥4个；1～3个淋巴结阳性同时伴有肿物≥5 cm或组织学分级3级或Ki67≥20%)的预后。结果显示，阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗可显著改善患者的iDFS率(88.8% vs 83.4%，HR=0.7，P<0.000 1)，亦改善了患者的无远处复发生存率(90.3% vs 86.1%，HR=0.69，P<0.000 1)。在所有预设的亚组中，患者均有获益。monarchE研究的安全性数据与阿贝西利既往研究的安全性特征一致，并未观察到新的安全性信号[12-13]。目前，阿贝西利联合内分泌治疗(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)用于HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌患者的辅助治疗的适应证已经在FDA、我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)获批。因此，新版指南新增高危人群分层，包括淋巴结阳性≥4个，或1～3个淋巴结阳性伴有G3/T≥5 cm，或Ki67≥20%，Ⅰ级推荐内分泌治疗基础上联合阿贝西利强化。

4 小结

综上所述，新版指南对于辅助治疗的更新，彰显了CSCO指南“基于证据、兼顾可及性”的一贯特点，在分类治疗基础上进一步体现分层治疗，关注新辅助治疗对术后辅助治疗的影响，充实了新辅助治疗后的辅助治疗、辅助治疗后续强化治疗内容。在临床实践中，临床医师应基于CSCO《乳腺癌诊疗指南》为患者制定精准、规范的诊疗策略，T-DM1、奈拉替尼、铂类、卡培他滨、奥拉帕利、PD-1抑制剂、阿贝西利等新的临床治疗策略为乳腺癌患者提供了进一步治愈的希望，但仍需探索新的生物靶标以进一步筛选新辅助治疗后辅助治疗的优势人群和强化辅助治疗的优势人群，细化分层，精准治疗，达到更优的治疗格局。