三维定量CT参数在肺磨玻璃结节中的研究现状和进展

梁媛，姜阁阁，伍建林

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]。大多数早期肺癌无任何临床症状并主要依靠胸部CT检查被发现。近年来，薄层CT和AI筛查软件的应用使得肺磨玻璃结节(ground-glass nodule，GGN)检出率大大提升。虽然长期存在的GGN多为肺癌，但良性病因和肺癌的生物学行为仍需要术前准确评估。

目前，放射科医师常依据典型的CT形态特征和动态随访鉴别GGN的良恶性，但在随诊过程中仅根据传统的二维轴向测量来评估GGN的生长特征和性质往往准确性欠佳。近年来，基于CT数据的三维测量已成为评价肺结节生长较为精准的方法和热点研究领域[2-3]，即通过定量检测肺结节的体积和质量等指标，有助于结节良恶性的鉴别，可更加准确地评估结节的生长规律和生物学行为。已有研究证实，三维定量指标可同时反映GGN 的生长特点及预测恶性GGN的浸润程度[4]，较二维测量更为准确。

三维定量CT参数测量方法与流程

肺结节的测量方法包括传统的二维径线测量和更进一步的计算机辅助下体积和质量的定量分析等。前者通常是选取CT图像上肺结节最大直径及与其垂直的最大径线，再取两者的平均值作为结节的二维直径；甚至部分研究中直接采用结节的最大径线值进行评估。目前，已可通过计算机专用软件实现对肺结节三维体积和质量的自动测量，其原理主要是基于肺结节与周围正常肺组织的CT值分布，采用“阈值分割”及“形态分析”等技术自动将结节完整分割，并对其内每个像素的CT值等信息进行统计，通过像素的CT值及数量将肺结节相关数据转换成相应的体积和质量[5]，这种方法具有更加快捷、准确和客观的优点。

计算机辅助肺结节三维定量CT测量的工作流程如下。①结节识别：运行计算机辅助检测系统，在薄层CT图像上自动检测肺结节，在目标结节最大横截面所在层面，采用人工方法在结节内勾画ROI并提取各种二维特征(如大小、形态、密度等)。②结节分割：检测软件根据结节密度、位置自动勾勒出结节边缘，并自动分割生成结节的三维图像。对结节的分割情况在横轴面、冠状面及矢状面图像上进行观察，对分割不满意的结节进行调整，以达到最佳分割效果[6]。③自动测量：计算机软件自动计算出分割结节的体积(volume，V)、质量(mass，M)、体积倍增时间体积倍增时间(volume doubling time，VDT)和质量倍增时间(mass doubling time，MDT)等参数。

目前，已经开发出多种肺结节计算机辅助诊断软件，如In-house、Lung-VCAR、Advanced Lung Analysis等[7]。孙琦等[8]利用Lung-VCAR肺结节分析软件对86例肺小结节的各项定量参数(包括基线和随访结节三维径线、体积、平均CT值、体积倍增时间和质量倍增时间)进行测量，结果显示恶性结节发生率为37.21%。吴敬阳等[9]使用ALA single 软件计算不同类型肺癌的平均体积倍增时间，证实可通过平均VDT测定有效分辨恶性结节病变情况，在肺小结节病变随访中有正面应用价值。

三维定量CT检测的优势与不足

在传统的结节CT参数测量中，常通过多次、反复测量和复杂的计算才能获得肺结节的面积和体积，不仅效率低，而且准确性和可重复性较低；且当肺结节呈不对称性生长时，某层面大小的测量并不能代表该结节的整体信息，故无法作为有价值的诊断资料[10]。如今，计算机自动测量软件基于CT数据全部信息进行图像三维重建，不仅综合反映了肺结节所有影像信息，而且速度快、准确性高、可重复性强、更具精准性和实用性，明显优于二维手动计算[11-14]。Jacobs等[15]研究表明在计算机辅助下放射科医师判断不同密度肺结节的诊断率和工作效率均得以大幅提升。Gierada等[16]在评价测量肺结节体积精准度的研究中，发现对于不规则形状的肺结节，三维测量法在评估结节增长速度方面较传统的二维直径测量更具优势和准确性。

目前计算机软件对肺小结节自动分割和三维重建等技术尚存在一定的不足。如，与实性结节不同，GGN密度浅淡、边界模糊，浅淡的磨玻璃影与邻近正常肺组织之间的对比度低，且部分GGN紧贴血管、支气管或胸膜，故软件很难自动准确勾勒出该GGN的边界。目前大多数软件基于阈值(特定CT值)方法将小结节自周围正常肺组织中分割出来，但对于形状不规则、密度浅淡、邻近血管或胸膜者，计算机在智能化与精准化等方面还存在较大的提升空间。Park等[17]在同一天内对相同GGN进行两次体积测量，发现其变化率可达19%。因此，虽然相较于人工测量，计算机自动测量软件的三维定量更具准确性[12]，但在多次随访过程中，CT扫描及重建技术等因素可能导致测量软件受到影响而出现肺结节测量的可重复性较差等问题，应在临床应用中加以具体分析和高度关注。

三维定量CT检测在GGN中应用

1.应用现状

在欧洲开展的荷兰-比利时随机肺癌筛查试验(Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial，NELSON)中首次将结节体积作为评估指标，规定重复扫描间隔至少3个月以上，当结节体积增加≥25%[18]时，被定义为实际增长。而体积增长最直接的量化指标就是VDT。肺结节系基于指数模型的生长模式[19]，故常用VDT来量化随访过程中不确定性肺结节生长速度的快慢，旨在了解其自然生长属性，有助于鉴别GGN的良恶性，进而调整合适的随访策略。理论上来说，VDT是能够反映出结节内细胞数量或体积变化与时间的关系。虽然目前临床上还没有明确GGN的平均VDT，但既往关于肺结节随访的研究指出，具有侵袭性GGN的VDT小于非侵袭者。在近期的一项研究中，GGN样的非浸润性腺癌的平均VDT为939天(588～1563天)，明显长于浸润性病灶的678天(392～916天)，故研究者指出指数模型是评估GGN样肺癌生长模式的最佳方法且采用VDT评价肿瘤增长是合理和适用的[20]。

随着WHO对肺癌病理分类新版的提出，学者们对肺结节内部密度的变化愈来愈关注，仅从形态上分析很难全面显示结节内部的结构和生长趋势。当GGN仅表现为CT值增加、而体积无明显变化时，仅依靠体积测量是无法及时准确地反映结节生长的真实规律的。而临床上广泛认为肺结节内实性成分的变化对判断结节良恶性具有实际意义，并证实实性成分的大小与其恶性程度以及预后显著相关[21]。结节质量是反映GGN样肺结节特征的另外一项三维CT定量参数，其计算公式为[22]：

M=TV×[(AV+1000)×0.001]

(1)

其中，M代表结节质量，TV代表结节体积，AV代表结节平均CT值。M对评估肺结节的生长规律和生物学行为具有重要价值。有研究结果显示，结节质量的测量较直径、体积的测量具有更高的可重复性，且能更加敏感地反映GGN的生长情况[23-24]。同理，质量倍增时间(mass doubling time，MDT)也必然作为判定结节增长的关键因素和理想指标应用于肺结节的随访研究与临床实际中。

倍增时间(doubling time，DT)的计算基于指数生长模型，一般采用Schwartz改良公式[25]：

DT= [log2×T]/ [log (Xfinal/Xinitial)]

(2)

其中，Xfinal为第2次检查时结节的体积或质量；Xinitial为基线检查时结节的体积或质量，T为2次检查的间隔时间，常采用至少3个月作为2次检查的间隔时间。有研究结果显示对同一肺结节的测量，CT增强扫描较平扫所对应的体积更大，故可影响结节大小的测定和比对；因此计算肺结节体积时，2次CT检查最好同为增强或不增强扫描，且层厚应该一致，以薄层最佳；此外，肺结节的总体积会随着扫描层厚的变化而变化，0.5 mm层厚的误差较1.0 mm层厚更小，但在临床实际应用中可能存在一定的限制[26]。

2.研究进展

肿瘤细胞内有丝分裂较活跃，故恶性GGN常表现为持续较快速生长；而良性GGN的病理机制与肿瘤不同，其生长速度较慢，多呈惰性临床行为[27]。利用GGN倍增时间量化其生长速度，描述其生物学行为，是鉴别GGN良恶性重要依据之一[7]。不同性质GGN的倍增时间差异较大：通常纯磨玻璃结>混合性磨玻璃结节>实性结节。有研究结果显示，实性结节的评价VDT为(238.2±133.6)天，混合GGN为(276.9±155.9)天，纯GGN为(628.5±404.2)天[28]。目前GGN倍增特点已经成为研究热点。Song等[22]对97例持续存在的亚实性结节进行回顾性研究，按实性成分占比将结节分为纯GGN 组、实性成分≤5 mm的部分实性结节(part-solid pulmonary nodules，PSN)组及实性成分>5 mm的PSN组，结果显示3组的平均VDT分别为1832、1228和759天。上述结果表明纯GGN 的生长呈惰性，倍增时间较长，而随着实性成分增多，结节生长加快，越倾向于为恶性病变。此外，Chang等[29]在研究pGGN自然生长史过程中(共59个月随访)，纳入89例患者共122个纯GGN，结果显示90%的纯GGN随访中未见明显变化，即使生长结节(直径增加>2 mm或出现实性成分)也呈惰性改变(n=12，中位VDT为769天)。另外，Horeweg等[30]利用VDT作为恶性风险预测因子，分别以结节直径、体积及VDT为指标进行研究，结果表明当结节性质不明且体积100～300 mm3时，VDT可评估其风险概率：即VDT≤400 d、400～600 d或≥600 d时，其患肺癌的概率分别为9.9%、4.0%和0.8%。

临床工作中，GGN生长既可表现为体积增长，也可表现密度改变。即使随访过程中，GGN体积不变，但其内实性成分增多往往也提示恶性。因此评估GGN的生长情况比实性结节更为复杂，应同时结合体积与密度变化(MDT)对结节的实际增长情况进行更全面评估。de Hoop等[23]利用结节质量评估GGN的生长情况，证实结节质量测量不仅可评估其生长情况，并且其灵敏度更优于体积和直径测量。在质量公式中包含了GGN平均密度(即平均CT值)，有研究结果显示，从浸润前病变发展至浸润性病变，肺GGN内细胞成分逐渐增多，而空气成分逐渐减少，平均CT值逐渐增加，提示高CT值与GGN的进展密切相关[31]。既往关于GGN的研究也表明结节平均CT值不仅可作为判定GGN良恶性重要指标，还可以定量反映GGN恶性程度[32-33]。如根据代平等[34]研究指出平均CT值对GGN浸润性的评估具有重要作用，随着其增高，结节恶性的可能性越大。同样在近期Wu等[35]的研究结果表明，当GGN的CT值≤15 HU时，提示为良性结节的可能性很大。

目前针对GGN的MDT研究尚少，2018年孙琦等[36]在分析GGN生长情况的研究中，将MDT作为判断结节生长的指标之一，指出70.6%的GGN的MDT短于VDT。2020年一项包含110例GGN的随访研究发现，共有52个GGN出现增长，中位VDT为1448天，中位MDT为1332天[37]。也就是说对GGN而言，其质量的变化常常早于体积的改变，在VDT还未发生明显改变时，MDT就已经提示了结节内部密度的增长，间接提示结节内部实性成分的增多。

综上所述，由于GGN高发性及肺癌的危害性，对其生长评估及随访管理在临床工作中具有重要意义。对CT上常见的GGN进行三维体积及质量测量并计算其倍增时间，对鉴别其良恶性具有重要临床实用价值，并逐渐成为研究热点。目前尚缺乏成熟稳定的三维重建软件及计算机辅助诊断系统，且肺结节管理策略尚有待于进一步规范，使得倍增时间(VDT、MDT)在临床的应用受限，相关的倍增时间标准尚未成形。但实现计算机智能化和精准化的肺结节三维定量CT测量与预测评估将在未来肺结节临床管理和随访中做出越来越重要的贡献，也具有良好的临床应用前景。