地西他滨治疗成人急性髓系白血病临床效果及对肿瘤相关巨噬细胞、免疫功能的影响

苑晓磊，胡东博，张国福，张小可

急性白血病是由于造血干细胞出现异质性克隆性引起，其主要分为急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病[1]。据统计，急性髓系白血病在临床较常见，其发病率高于急性淋巴细胞白血病，多发生于成人[2]。近年来，该病发病率逐渐升高，临床表现为发热、消化性溃疡、骨痛、呼吸困难等症状，对患者生命健康造成威胁[3]。目前临床对于急性髓系白血病治疗常采用化疗，主要以CAG方案为主[4]。

CAG方案是阿糖胞苷、阿柔比星与粒细胞集落刺激因子联合治疗方案，但在患者骨髓造血功能衰退等原因的影响下，导致部分患者临床效果不理想，因此临床亟须寻找更有效的治疗方案[5]。有研究报道，地西他滨(DAC)联合CAG方案治疗急性髓系白血病可增强临床效果[6]。但临床对于DAC联合CAG治疗急性髓系白血病的研究较少，对此，本研究对DAC联合CAG治疗成人急性髓系白血病的效果进行观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2018年4月—2021年1月于我院治疗的急性髓系白血病122例的临床资料。纳入标准：经病理检查，患者均被临床确诊为急性髓系白血病[7]；所有患者的临床资料以及实验室资料均完整；患者及家属均知情了解，并同意参加此次研究。排除标准：存在严重心、肝等脏器疾病患者；具有精神疾病或相关家族史，无法配合本研究者；患有其他血液疾病者；中途退出研究者。根据治疗方法分为观察组65例和对照组57例。观察组男37例，女28例，年龄(43.74±8.59)岁，FAB分型：M2 15例，M4 19例，M5 18例，M6 13例；对照组男27例，女30例，年龄(44.56±8.41)岁，FAB分型：M2 13例，M4 17例，M5 15例，M6 12例。2组性别、年龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组使用CAG方案进行治疗：盐酸阿柔比星(深圳万乐药业有限公司；国药准字H109110093)20 mg加入5%葡萄糖注射液静脉滴注，1/d，连续治疗8 d。阿糖胞苷(阿特维斯制药有限公司；国药准字H20100594)10 mg皮下注射，2/d，连续治疗14 d。粒细胞集落刺激因子(成都蓉生药业有限责任公司；国药准字S20013036)150 μg加入0.9%氯化钠注射液静脉滴注，1/d，连续治疗14 d。期间若患者白细胞计数升高至20×109/L时停止用药。观察组在对照组基础上给予DAC(江苏豪森医药集团；国药准字H20153045)20 mg静脉滴注，连续5 d。2周为1个疗程，2组均治疗4周。

1.3疗效评估及观察指标

1.3.1临床疗效：参考文献[8]疗效判定标准。完全缓解：临床症状、体征完全消失，中性粒细胞和血小板恢复正常水平，骨髓象原始粒细胞比例<5%；部分缓解：临床症状、体征有所改善，中性粒细胞和血小板接近正常水平，骨髓象原始粒细胞比例5%～20%；未缓解：临床症状、体征无改善，中性粒细胞、血小板、骨髓象原始粒细胞未达到上述标准。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.3.2巨噬细胞：收集所有参与研究者治疗前后早晨空腹静脉血3 ml，置于含有低分子肝素抗凝管中，用离心机3000 r/min分离血清，10 min后取出去除上层血清，加入单核细胞分离液，1500 r/min离心30 min，吸取单核细胞层，加入磷酸盐缓冲液洗涤，500 r/min离心10 min，去除上层血清，重复2次。最后加入磷酸盐缓冲液制备单核细胞悬液，低温保存待检。采用流式细胞术加入抗体CD205PE摇匀后进行检测。酶联免疫吸附试验检测巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)水平，血液样本采集方法同上。MIP-1α及CD206+表达水平代表肿瘤相关巨噬细胞(TAM)水平。

1.3.3免疫功能：收集所有参与研究者治疗前后早晨空腹静脉血3 ml，静置30 min后，使用离心机3000 r/min分离血清，10 min后取出低温保存。采用美国BD公司生产的FACSCAIibur型流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+细胞水平，并计算CD4+/CD8+的比值。

1.3.4不良反应：包括脱发、血小板减少、恶心呕吐、肺部感染等。

2 结果

2.1临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组急性髓系白血病临床疗效比较[例(%)]

2.2巨噬细胞水平 2组治疗前MIP-1α、CD206+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后MIP-1α、CD206+水平较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组急性髓系白血病治疗前后巨噬细胞水平比较

2.3免疫功能 2组治疗前免疫功能比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组急性髓系白血病治疗前后免疫功能水平比较

2.4不良反应 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组急性髓系白血病不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

急性髓系白血病主要是因白血病细胞在组织器官中浸润，导致白细胞、血小板等各种血细胞出现分化障碍，导致机体出现贫血、出血、感染等症状[9]。有研究报道，若不采取及时有效的措施治疗急性髓系白血病，患者平均生存时间仅为3个月[10]。

目前临床治疗急性髓系白血病应用较广泛的治疗方案是CAG，其主要作用机制：阿柔比星属于蒽环类药物，可快速进入细胞，抑制癌细胞DNA、RNA合成，还可诱导细胞分化[11]。粒细胞集落刺激因子可促进粒细胞聚集，加快粒细胞的成熟并大量释放，还可加强药物作用，对靶细胞造成损伤；同时还能对造血祖细胞产生作用，增强巨噬细胞、嗜酸粒细胞功能[12]。而阿糖胞苷可作用于S期细胞，与白血病细胞DNA结合，抑制其合成，干扰细胞增殖，有效促使其凋亡[13]。有相关临床研究结果表明，CAG方案对于部分患者临床效果欠佳[14-16]。因此，寻找成人急性髓系白血病的有效治疗方案已经成为临床亟须解决的问题。

随着临床对急性髓系白血病研究的不断深入，有学者认为引起该病的原因主要是由于细胞遗传学发生改变以及表观遗传学出现异常[17]。DAC为血液系统恶性疾病常用的治疗药物，属于DNA甲基化转移酶抑制剂，具有诱导肿瘤细胞分化与凋亡的作用[18]。研究认为，DAC联合CAG治疗能提高临床疗效，同时还能对患者肿瘤相关巨噬细胞及免疫功能产生影响[19-20]。本研究发现，观察组总有效率高于对照组，且治疗后观察组巨噬细胞及免疫指标水平下降更明显，提示DAC联合CAG治疗能提高疗效，同时还能显著降低巨噬细胞及免疫指标水平，与既往研究结果相似[21]。DAC可有效抑制DNA甲基转移酶活性，激活抑癌基因，与阿糖胞苷联合应用可增强阿糖胞苷对S期细胞的杀伤作用，且安全性较高[22]。本研究结果显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示DAC联合CAG治疗急性髓系白血病不增加不良反应。

综上所述，DAC联合CAG方案治疗成人急性髓系白血病可显著提高临床效果，同时还能降低巨噬细胞及免疫指标水平，且安全性较高。