肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1与尿酸性肾病的相关性探讨

苏禹榕

【关键词】 尿酸性肾病;肿瘤坏死因子-α;细胞间黏附分子-1;发病机制;降尿酸

尿酸性肾病（uric acid nephropathy，UAN）是尿酸生成或排泄失调导致的高尿酸血症，进而单钠尿酸盐（monosodiumurate，MSU）在肾脏的髓质部位沉积，引发一系列炎症反应，致使肾小管损伤和萎缩出现肾间质纤维化的一种疾病。肾小管间质纤维化（tubulointer-stitial fibrosis，TIF）是终末期肾病共同改变趋势，也是慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）后期的特征性病理变化，同肾小球硬化相比，TIF与肾功能损伤关系更为密切，研究发现，肾小管纤维化的严重程度与患者肾功能及预后呈正相关[1]。

合理规范地控制UAN患者的血尿酸水平固然重要，但是如何减轻、延缓，甚至是抑制TIF的进程，从而改善预后至关重要。肾脏固有细胞的损伤、间质细胞的异常增殖、外源性炎性细胞浸润，以及细胞外基质生成或降解失调等多种改变是TIF的病理、生理机制[2-3]。多项动物模型研究发现，肾血管中的尿酸长期刺激血管内皮细胞造成局部损伤，在损伤过程中微炎症是其中一个重要的致病机制[4-5]。苏筠霞等[6]发现，UAN大鼠肾脏中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的高表达介导了炎症反应的加剧，从而进一步加快了UAN的进展。本文就TNF-α、ICAM-1与UAN发病机制的研究进行总结。

1 TNF-α与UAN的关系

尽管TNF-α的主要生产者为巨噬细胞和T细胞，然而其在体内的多种细胞均有表达，例如淋巴细胞、纤维细胞、内皮细胞等，目前认为心、肝、肺、肾是TNF-α的生物合成场所[7-9]。TNF-α作为一种具有多功能的重要细胞因子，在炎症反应、细胞免疫及肿瘤免疫等多种病理生理过程中扮演重要的角色[10-11]。肿瘤坏死因子-α受体（TNFR）有TNFR1和TNFR2两种形式，TNF-α主要通过与TNFR1相结合介导炎症过程和组织损伤，促进细胞的增殖和凋亡[11-12]。TNF还可进一步激发机体内ICAM的高度表达，而ICAM具有募集多种炎症因子的聚集以及互相黏附导致局部病变加重的作用，如果TNF处于高水平状态会造成正常组织的损害[13]。

尿酸是心血管和肾脏疾病的独立危险因素，这一点已毋庸置疑[14-15]。ZHOU等[16]发现，尿酸诱导了肾小管上皮细胞中TNF-α的表达，并且激活了核转录因子-κB通路，从而诱导肾脏的炎症发生。MISSERI等[17]认为，肾细胞本身能够产生TNF-α，而在输尿管阻塞的情况下肾小管细胞可产生大量的TNF-α，具有诱导细胞凋亡、纤维化和导致肾功能不全的作用。对患各种疾病的肾脏进行肾小球离体培养后，在培养的上清液中发现TNF-α水平的升高[18]。李玲等[19]通过对离体肾间质成纤维细胞的研究发现，肾小管上皮细胞具有合成和分泌TNF-α的功能，这一功能在肾小管上皮细胞损伤时更为亢进，从而促进肾间质成纤维细胞的活化与增殖、肾间质炎症细胞的激活以及胶原纤维的倍增而加速肾间质纤维化的发生。常微微等[20]研究发现，CKD患者血清TNF-α含量较正常人群升高，且TNF-α的含量变化与CKD病情严重程度呈正相关，由此推测可能的原因为TNF-α的升高促进了血管上皮细胞异常增殖、通透性增加、肾小球增生肥大，病情进展导致肾小球硬化进而促进CKD的发生、发展。

综上所述，尿酸作为肾脏疾病的危险因素，沉积于肾髓质，产生局部的微炎症反应，导致TNF-α的大量表达;炎症细胞因子的沉积又刺激肾小管细胞产生更多TNF-α，从而促进肾小管上皮细胞凋亡、肾间质纤维化，病情进展开始出现肾功能不全，最终走向慢性肾脏病的结局。

2 ICAM-1与UAN的关系

ICAM属于免疫球蛋白超家族受体（IGSF）中的成员，有3种成分，分别为ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3。其中ICAM-1又称为CD54，广泛表达在各种细胞的表面，例如白细胞、内皮细胞、肾系膜细胞、肾小管上皮细胞等。ICAM可以受各种因素的影响而呈诱导性表达，这些诱导因素包括致炎性细胞因子[如白细胞介素-1（IL-1）、TNF-α、脂多糖（LPS）、γ干扰素（IFN-γ）]以及血压不稳、缺氧、缺血后再灌注等。ICAM-1能通过与其配体β2整合素结合从而促进T细胞的活化，加速白细胞向炎症部位浸润，介导细胞间相互作用和炎症反应的发展[21-24]。相关研究发现，ICAM-1在静息状态下的白细胞及内皮细胞上仅呈低水平表达，然而由于IFN-γ、IL-1和TNF-α等细胞因子的介入扩大了炎癥反应，诱导ICAM-1表达迅速上调，而大量的ICAM-1参与了细胞的分化、发育、免疫应答，以及炎症反应的调节等[25-29]。

研究发现，血管内皮细胞在高尿酸血症的刺激下出现损伤，并且在3 h后即可出现ICAM-1的mRNA高表达，在12 h和24 h内持续升高[30]。肾脏中的MSU沉积诱导细胞表面ICAM-1高表达并激活MAPK通路，从而增强人肾系膜细胞（HRMC）与巨噬细胞之间的相互作用，诱发并加剧肾脏炎症反应，诱导肾脏细胞的凋亡加速，最终导致肾脏的纤维化[31-35]。ICAM-1可介导单核细胞和巨噬细胞在急性炎症中与肾小球系膜细胞互相作用，造成肾小球系膜细胞的异常增殖，并导致尿蛋白的漏出，成为介导肾脏炎症反应的重要黏附分子[36-37]。CLAYTONA等[38]研究发现，ICAM-1介导了病变肾间质组织炎性细胞浸润的过程，小管上皮细胞和成纤维细胞在受到炎症因子刺激后迅速而大量分泌ICAM-1，并与淋巴细胞膜上的LFA-1配基相结合，从而募集白细胞向趋附于炎症部位造成细胞损伤。肾小管上皮细胞损伤后可分泌IL-1、IL-6及TNF-α等炎症介质，继而借助旁分泌机制激活肾小管周围的成纤维细胞，使细胞膜上ICAM-1的表达进一步增多，加剧肾间质炎症细胞的浸润[39]。此外，当肾小管间质细胞被炎症细胞浸润后，致纤维因子与生长因子促使肾小管上皮细胞发生表型改变转化为成纤维细胞[40]。活化后的成纤维细胞源源不断地分泌各种细胞因子参与炎症细胞的快速浸润，同时分泌纤维连接蛋白及层粘连蛋白等细胞外基质成分;这些成分又促进成纤维细胞的增殖，逐渐发展为肾间质的纤维化，最终走向终末期肾衰的结局。

总之，尿酸刺激肾小管上皮细胞和成纤维细胞，引起炎症细胞因子的聚集，从而导致局部ICAM-1的高度表达。ICAM-1的表达又调节了炎症细胞因子的互相作用和炎症的进程。由此可见，在肾间质纤维化进程中，ICAM-1是启动一系列连续反应的关键。

3 TNF-α与ICAM-1的关系

TNF-α与ICAM-1的相关性在诸多研究中已经被证实，例如在人脐静脉内皮细胞中，TNF-α作为炎症刺激剂，在拉链相互作用蛋白激酶（ZIPK）的作用下可显著升高ICAM-1和血管黏附分子-1的表达[41]。吴垒磊等[42]发现，胸主动脉血管内皮在损伤情况下高度表达的TNF-α可能介导了内皮源性微体的出现和表面ICAM-1的高度表达。

其实，TNF-α与ICAM-1在肾损伤的致病过程中同样存在强相关性，两者并非各司其职，而是存在着协同作用，进而加剧、加速肾脏内皮细胞纤维化的程度、过程。早期的研究发现，ICAM-1水平受到TNF-α的影响，后者可在2 h内迅速上调前者的水平，并使之处于一个稳态并在很长一段时间内持续存在，从而造成肾脏组织炎症反应的发生、加剧;这样一个炎症反应的存在使得ICAM-1与TNF-α源源不断地出现，炎症进一步扩大，肾脏组织进一步损伤，这种损伤在疾病后期是不可逆的[43]。

4 结 语

尽管高尿酸血症在初期临床表现轻微，但其对肾脏的损害并不低于高血压病以及糖尿病[44];正因如此，UAN逐渐进入大众视野，并成为终末期肾病的重要原因之一。长期的高尿酸血症对于肾脏血管内皮细胞来说是一种慢性刺激并造成局部损伤，而微炎症这一致病性因素在此损伤过程中具有举足轻重的地位[45-48]。尿酸刺激血管内皮细胞释放的TNF-α具有直接细胞毒作用，引起内皮细胞的损伤导致细胞表达ICAM-1明显增加;在此过程中，TNF-α、IL等炎症因子因ICAM-1的募集而大量浸润到病变组织，导致炎症反应级联放大，进一步损伤血管内皮细胞致其功能下降，如此恶性循环是肾间质纤维化加速形成的主要原因[49]。尿酸对肾脏的危害很大，对于UAN的预防以及治疗要点，概而言之即积极控制血尿酸水平，减少肾脏局部尿酸盐的沉积，减轻尿酸所致的炎症反应[50]。

纵观近年来高尿酸血症及痛风诊疗的国内外指南，均强调降尿酸治疗在预防痛风发作中的作用;然而，现实中部分人群尽管血尿酸已控制在理想水平，仍然存在肾功能受损的表现，例如血肌酐升高、血尿素氮升高、反复的泌尿系结石、蛋白尿、血尿、管型尿等。因此，对于血尿酸保持在何等水平，既不引起痛风发作又不发生潜在的肾功能损害是值得进一步研究的方向。此外，对于单纯高尿酸血症尚未出现明显肾损表现的患者，或者高尿酸血症控制效果差以及存在药物降尿酸禁忌证的患者，若能从炎症细胞及因子的靶点治疗入手加上合理的降尿酸方案，也许能在较大程度上预防、治疗UAN，减缓肾损害的进展，提高临床疗效。

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收稿日期：2021-10-20;修回日期：2021-11-25