中性粒细胞胞外诱捕网在类风湿关节炎免疫炎症中的研究进展

常永龙 郭锦晨

【关键词】 类风湿关节炎;中性粒细胞胞外诱捕网;免疫炎症;研究进展;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，临床以进行性、对称性、多关节非化脓性炎症为主要表现[1]。其主要以滑膜组织为靶点，以对称性、炎症性、多关节非化脓性炎症为特征。本病通常被认为是一种关节疾病，但认识到系统性炎症会导致过早的心血管死亡并对其进行预防至关重要。如不及时治疗，关节炎症可导致糜烂、关节破坏、永久性畸形乃至死亡[2]。RA的病理基础为关节滑膜增生，渗出大量炎性液体，滑膜炎持续发展导致肉芽组织覆盖关节软骨，最终软骨产生溃疡。骨面肉芽组织纤维化、骨节破坏、皮下结节是其特征性病变[3]。

目前，RA的具体病因还不明确，通常认为与遗传、感染、内分泌、免疫系统紊乱等因素有关，我国患病率为0.32%～0.36%[4]。在众多致病因素中，抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）的形成被认为是RA致病的关键环节。研究表明，RA患者在临床症状出现前3～5年就可以检测出ACPAs[5]。近期研究证明，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）作为一种新的抗炎机制与ACPAs有着密切的关系[6]。NETs是一把双刃剑，在包括RA在内的自身免疫系统性疾病中都承担着重要的角色。因此，弄清NETs的形成机制、在RA中的调控作用以及通过以NETs的形成通路、组成成分为靶点治疗RA的可能性探索是亟需做的工作。笔者通过对近年来NETs形成机制、在RA中的调控作用以及以NETs为靶点治疗RA的可能性进行归纳总结，以期为RA的临床治疗提供新的解决方案。

1 NETs的形成

中性粒细胞是机体抵御病原体入侵的第一道防线，其寿命很短，循环中细胞半衰期仅为6～8 h，并受到程序性细胞死亡和随后胞吐的限制。当中性粒细胞被激活或受到损伤时，可以推迟其死亡，以支持中性粒细胞效应器的功能，如吞噬作用、细胞因子的释放和通过脱颗粒杀灭病原体。然而，中性粒细胞也可能改变细胞死亡的类型，从而影响炎性反应和组织重塑[7]，在固有免疫中发挥重要作用。近年来，人们发现一新机制：中性粒细胞受到刺激后失去内膜，并随之产生一种染色质纤维网状结构。这个结构被称为NETs，产生的过程被称为中性粒细胞胞外诱捕网凋零（NETsosis）[8]。目前，根据是否依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）可将NETs的形成分为两种途径。

1.1 依赖NADPH的NETsosis NETsosis为一个逐层递进的过程，此过程主要包括活性氧（ROS）的产生、部分抗菌蛋白[如髓过氧化物酶（MPO）、弹性蛋白酶（NE）]的转运、染色质解凝、细胞膜破裂，最后释放产生NETs。诸多促炎物质具有促使NADPH氧化酶组装活化的作用[9]，从而诱导NETs的产生。在病原微生物、抗体、胆固醇、线粒体DNA（mtDNA）等刺激作用下，激活蛋白激酶C（PKC）或丝裂原本活化的蛋白激酶（MAPK），促使NADPH氧化酶活化，从而导致ROS的产生;ROS除了能杀死微生物外，还可与中性粒细胞颗粒产生NE与MPO等蛋白相关，H2O2可促进中性粒细胞颗粒的解体，解体后的NE和MPO等酶被释放到细胞质中，随后进入细胞核[10]，在NETs的产生过程中发挥重要作用。在细胞核中，NE可和丝氨酸蛋白酶剪切组蛋白，加速染色质的解凝[11]。继发核膜破裂，而核膜的破坏正是NETs形成的显著特征之一。研究表明，激活细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）在NETs形成信号转导中起着重要的作用，其可以将中性粒细胞从G0期拉回细胞周期，同时CDK4与CDK6的沉默可阻断NETs的释放，并且不影响ROS的生成、吞噬和脱颗粒，这说明在NETsosis过程中，细胞周期机制可能是促使核膜分解的重要因素，核膜破裂后，胞质颗粒释放的蛋白与解凝的染色质相混合，形成NETs[12]。NETs最终会被血浆中DNA酶水解，因为NADPH氧化酶组装活化促使产生ROS是该过程的关键，因此，被称为依赖NADPH的NETsosis。

1.2 不依赖NADPH的NETsosis 此过程不同于依赖NADPH的NETsosis，其需要细胞外钙离子内流，并受到线粒体ROS和小电导钾通道3（SK3）的调节[13]。细胞内胞质钙离子浓度的增加导致肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）的活化[14]，活化后的PAD4使組蛋白瓜氨酸化，酸化的残基被转化为瓜氨酸，正电荷减弱导致与DNA的静电结合力也减弱，从而引起染色质解凝。解凝后的染色质进入到细胞质内，并结合NE、MPO等颗粒酶和其他蛋白，最终释放至胞外，导致NETs形成[15]。钙离子的载体离子霉素、pH升高、A23187等均能诱导不依赖NADPH的NETsosis。此外，尚有研究表明，线粒体在此过程中也发挥着重要的作用，但具体机制还有待进一步研究[16]。两种NETsosis的不同之处之一在于依赖NADPH的NETsosis中，NE可水切相关蛋白N端，而此种情况在不依赖NADPH的NETsosis中并不会发生，由此，组蛋白N端是否被切割也可以作为区别两者的显著标志[17]。

2 NETs参与RA的致病机制

2.1 NETsosis促使ACPAs及细胞因子的产生 中性粒细胞参与RA的病理，并通过产生降解酶和ROS的分泌在所有免疫细胞中具有最大的细胞毒性潜能[18]。新的研究表明，RA中的NETs是瓜氨酸新表位的来源，可导致免疫耐受丧失和ACPAs的发展，这是RA加重的标志[19]。中性粒细胞活化后，组蛋白瓜氨大量酸化。而这正是中性粒细胞在受炎症刺激后或感染时释放NETs、杀灭病原体的关键一步。具体来说，NETs的产生可促进ACPAs的产生，导致炎症分子如白细胞介素（IL）-6、IL-8和黏附蛋白的产生。NETs的形成过程中，蛋白质会被肽酰基精氨酸脱亚氨酶（PADs）催化，此时，蛋白的精氨酸残基脱亚氨基变成瓜氨酸化蛋白。RA患者的滑膜液和外周血中的NETsosis是加强的，并且与关节炎症程度及ACPAs程度具有关联性[20]。在无微生物环境刺激时，RA患者滑膜中的中性粒细胞，由于关节炎性介质以及RA血清可与NETs中的瓜氨酸化组蛋白产生应答，从而促使NETs的形成[21]。CORSIERO等[22]的研究进一步表明瓜氨酸化组蛋白的局部释放，可形成许多亲和力高的ACPAs，产生抗NETs作用。基于此，NETs作为一种新的抗炎机制，也许是瓜氨酸化抗原的来源之一，且具有加剧RA滑膜ACPA自身免疫应答的作用。

2.2 炎性细胞因子及RA抗体参与NETsosis并引起恶性循坏 在RA患者的血清中能检测出许多抗体，相当一部分抗体来源于其自身。在中性粒细胞启动炎症细胞因子时刺激增强了NETsosis[23]，导致RA患者产生自身免疫系统疾病的炎症条件。在这种条件下，极其有利于在脱离微生物刺激情况下诱发NETsosis。相反，当NETs释放的免疫刺激因子与瓜氨酸化自身抗原，导致人体本身产生自身免疫反应。此种炎症环境对NETsosis的发生具有促进作用，在易感人群存在形成一个恶性循环的可能性，从而引起炎性反应的延续和特异性抗体的形成。DARRAH等[24]发现，在已鉴定的NETs蛋白质中有2/3是RA自身抗体的靶点，这进一步证实NETs的异常产生在RA中发挥至关重要的作用。同时，这也说明炎性细胞因子和RA抗体可诱导NETsosis，并可能形成恶性循环，加重RA的程度。

2.3 环境因素下RA与NETs之间的关系 吸烟被认为是导致及加重RA的一个独立危险因素[25]，国内外已有此方面的研究。鲁邦华等[26]对233例RA患者根据居住环境、是否吸烟、吸烟年限进行分类，并记录患者关节肿胀程度、实验室指标（抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、红细胞沉降率、C反应蛋白），结果发现，初治RA患者中被动吸烟者的抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、克罗思疾病活动指数CDAI明显高于不吸烟者，可见吸烟与RA病情严重程度及治疗效果息息相关。SILMAN等[27]率先提出吸烟与RA相关联，这是因为吸烟可以激活呼吸道天然免疫系统和肽基精氨酸脱亚氨基酶（PAD），诱发肺部PAD的表达，促使其产生瓜氨酸化蛋白，诱导NETsosis[28]。LEE等[29]研究发现，尼古丁在胶原诱导大鼠关节炎症模型中呈现出显著加剧关节炎症的作用;VITKOV等[30]发现，NETsosis的发生率在牙周炎患者的龈沟液中显著升高且牙卟啉单胞菌能够诱导NETs的形成和ACPAs的产生[31]。这些均能证实在RA的发生、发展过程中，环境因素与NETs的关系密不可分。

3 NETs在RA治疗中的研究进展

NETs在RA患者防御病原微生物中起着重要作用。同时，RA患者滑膜液和循环中的NETs及NE、MPO产生增多，并参与RA关节的破坏。NETs还与ACPA和炎症标志物水平相关，NETsosis被认为是促进ACPA生成的主要机制之一[32]。以上均是NETs的一些不良反应。但NETs在自身免疫及组织损伤中也产生了积极效应。已有研究表明，在胶原诱导关节炎模型中，PADs酶抑制剂CL-脒中显有成效，这种复合物可以降低IL-17A在中性粒细胞中诱导NETs的形成[33]。刘梦亚等[34]发现，雷公藤对炎症刺激引起的NETs具有很强的抑制作用，用雷公藤红素抑制机制参与NETs形成途径的信号级联，导致瓜氨酸组蛋白质含量下降。因此，RA治疗的一个靶点和方向可能是减少NETs的产生。笔者对近年来NETs在RA治疗中的研究进展归纳为以下2个方面。

3.1 减少NETs的产生 Dectin-1是白念珠菌吞噬作用的受体，其能够被CR3识别后干扰中性粒细胞中NE的跨核膜转运，从而负向调节NETsosis[35]。虽然具体机制尚未明确，但为我们提供了新的思路，能否通过激活dectin-1通路达到抑制NETsosis的效果，从而减轻局部炎症损伤。FcαRI阻断抗体可减少分离中性粒细胞暴露于IgA免疫复合物后NETs的形成，这提示阻断FcαRI可降低RA患者中性粒细胞激活和NETs形成[36]。YU等[37]研究表明，celastrol可降低健康受试者和RA受试者中性粒细胞的形成。Tocilizumab（TCZ）可能通过恢复血管内皮功能、降低氧化应激、抑制单核细胞血栓形成和炎症反应、减少NETosis的产生，从而降低RA患者的炎症程度以及促动脈粥样硬化血栓形成，目前已获批准用于RA的治疗。与使用TCZ治疗的患者相比，从RA患者分离出的中性粒细胞在IL-6或PMA刺激后挤出更多的DNA纤维[38]。PÉREZ-SÁNCHEZ等[39]研究发现，在RA患者中，运用TCZ或英夫利昔单抗进行6个月的治疗可改善疾病活动性，减少炎性介质，并通过抑制NETs的形成减少DNA释放到细胞外空间。

3.2 增加NETs的清除 PAD对关节蛋白的瓜氨酸化作用越来越被认为是RA发病机制中的关键过程[40]。PAD基因编码可将精氨酸残基转换为瓜氨酸的PAD蛋白，诱导瓜氨酸蛋白抗原的产生。PAD4作为PAD家族酶的一种，为中性粒细胞广泛表达[41]，具有转向细胞核内激活细胞的作用[42]。

具体来说，PAD4通过组蛋白和转录因子的瓜氨酸化在表达遗传调控中产生重要作用。在炎性刺激条件下可诱导表达包含中性粒细胞在内的髓系细胞中。研究表明，PAD4在诱导细胞因子产生、激活促炎Th1和Th17反应、抑制Th2功能和促进树突状细胞成熟等免疫功能方面具有多种作用[43]。而对于中性粒细胞，PAD4也可能借助触发NETs的释放影响免疫应答和炎性反应。因此，PAD的活性对NETs的形成至关重要。NETs的形成在RA炎性反应中呈现出加剧的作用，PAD4由关节中被激活的中性粒细胞在细胞外释放，从而增加细胞激活和细胞因子的产生，最终使炎症持续，通过抑制PAD活性阻碍NETs的形成，从而缓解RA的炎性反应目前已成为一种新的探索。SERI等[44]在葡萄糖-6-磷酸异构酶诱导的关节炎小鼠模型中，敲除PAD4可以通过改变辅助T细胞发育、细胞因子产生和细胞凋亡等免疫反应降低关节炎的严重程度。WILLIS等[41]在最近的临床前研究中使用了一种选择性的PAD4小分子抑制剂（GSK199）治疗RA小鼠模型可以防止临床和组织学疾病严重程度的恶化，PAD4抑制剂进一步代表了一个反净靶点，可能是一种有效的、新的RA疗法，但迄今为止，尚未对RA患者进行临床试验。

4 小结与展望

RA发病后3年内关节破坏达70%，具有较高的致残率与死亡率，并会引起一系列并发症，严重危害患者身心健康。隨着新的治疗手段的不断出现，结合非药物治疗方法的系统使用，目前RA的治疗效果和日常管理均有了较大的改善。RA的主要疗法包括药物疗法、生物疗法、外科疗法和心理康复疗法。理想化治疗效果是实现长期缓解或最大化降低疾病活动度[45]。活化的中性粒细胞通过NADPH非依赖性和NADPH依赖性NETsosis过程释放NETs，其能够诱发局部组织炎症，从而杀灭病原体，达到免疫防御的效果;但亦有研究证明，过量的NETs亦会使炎症进一步扩散，加重关节损伤。因此，在不影响NETs保护的前提下，避免NETs过量产生，阻断NETs产生过程中信号通路传导等方法，有望为治疗RA提供新的思路和方向。目前，以NETs为靶点治疗RA大多处于动物模型的研究阶段，如PAD4抑制剂CL-脒的广泛使用。尽管此类药物已被应用于细胞和动物研究，但仍有诸多缺陷，在生物利用度、机体选择性、不良反应等方面值得继续探索。笔者认为，未来需要在2个方面加强NETs在RA中的应用，一是开发NETs作为诊断标志物在RA中的预警作用，做到早诊断、早治疗;二是进一步明确RA的致病机制，弄清NETsosis在此机制中的联动作用，以及在炎性环境下NETs的联动调节作用，从而进一步开展临床试验研究，以期发挥NETs为靶点在RA中的诊治作用。

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收稿日期：2021-08-23;修回日期：2021-10-11