复发性急性胰腺炎与胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤相关性研究进展

尹华 李兆申

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

【提要】 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)可能是复发性急性胰腺炎(RAP)发作的病因。当IPMN患者出现RAP时，应早期个体化干预，减轻患者痛苦，提高患者生活质量。

AP患者中有10%～30%为复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)[1-3]，约10%的AP患者和26%的RAP患者可发展为慢性胰腺炎[4]。因此，明确RAP病因对治疗至关重要。RAP最常见的病因包括饮酒、胆总管结石或淤泥和微结石、oddi括约肌功能障碍、胰管系统解剖变异、基因突变、吸烟等。越来越多的研究提示胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous tumor,IPMN)可能与RAP有关。明确两者关系，减少RAP复发，对患者的进一步治疗及改善预后有很大帮助。本文就RAP与IPMN的相关性做一综述。

一、RAP的概念及其在IPMN中的发病率

1963年的马赛会议第1次提出了RAP这一概念，明确区分了RAP与慢性胰腺炎急性复发[5]。RAP被定义为经历过2次或2次以上的AP发作且2次发作之间至少间隔3个月，是一种起源于胰腺，由遗传、环境、创伤、形态学、代谢或其他危险因素共同作用的急性炎性反应综合征[6]。定义中把两次AP发作间隔时间划定为3个月，是因为临床上AP的预后和转归通常需要至少3个月。如果在AP发作后3个月内患者再次出现腹痛伴淀粉酶升高，应归因于前次AP尚未痊愈。如果患者在恢复饮食过程中发生腹痛，则可能是恢复饮食过快导致AP再发，而非RAP。值得注意的是，RAP的定义不包括形态学特征，因为形态学不是诊断RAP的基本条件。RAP的确切发病率和流行率尚不清楚，但可通过首次AP的发病率和复发风险来估算一般人群中RAP的发病率和患病率[7-8]。在美国，RAP的发病率每年为8～10/10万人，患病率为110～140/10万人(35～50万例)[9]，我国尚缺乏相关数据。大多数研究表明，RAP患者以男性为主，发病年龄多在40～50岁，这可能与饮酒所致的酒精性AP比例较高有关[10-11]。

研究表明，IPMN患者中RAP的发病率为1.6%～23.7%[12-18]，所报道的IPMN患者RAP的发病率差异较大，究其原因可能与纳入的研究对象有关。Pelletier等[12]回顾性分析了185例IPMN并行手术切除的患者，其中首发AP患者20例，RAP患者44例，RAP发病率为23.7%。近期Muniraj等[17]报道，行手术切除的101例IPMN患者中RAP患者23例，RAP发病率为22.7%。IPMN并发AP或RAP是手术切除的指征[19]，因此以手术切除的IPMN患者为研究对象来计算RAP发病率，可能会导致结果偏高。Jang等[18]研究中纳入了489例符合IPMN诊断标准的患者，其中首发AP患者26例，RAP患者8例，RAP发病率为1.6%。该研究所纳入的IPMN患者排除了合并慢性胰腺炎和其他原因所致RAP的患者，因此可能使RAP在IPMN患者中的发病率偏低。但以上研究结果表明RAP可能是IPMN的一种临床表现，RAP在IPMN患者中发病率不低。

二、IPMN相关RAP的临床特征

IPMN患者中RAP发作次数为2～32次，平均2～3.4次[12-17]。Pelletier等[12]研究发现，发作2～5次患者占总RAP患者91%。虽然各项研究评判AP严重程度的标准不一，但大多数研究表明RAP患者以MAP为主。有6项研究共纳入RAP患者173例，其中MAP患者161例，SAP患者12例，MAP占93%[12-13,15-18]。

根据影像学或组织学特征，IPMN可分为主胰管型(main duct IPMN，MD-IPMN)、分支胰管型(branch duct，BD-IPMN)和混合型(mixed type IPMN，MT-IPMN)[20]。MD-IPMN特点是主胰管部分或弥散性扩张，直径>5 mm，并排除其他原因所致梗阻；BD-IPMN表现为分支胰管囊性扩张且与主胰管相通，直径>5 mm。RAP在MD-IPMN和BD-IPMN中的发生风险报道结果不一。先前的研究报道[18,21]显示，RAP更易发生在MD-IPMN患者中。Jang等[18]研究发现，MD-IPMN中RAP发病率高于BD-IPMN(14%比5%，P=0.002)；Tsutsumi等[13]研究显示IPMN伴AP组的主胰管平均直径明显大于不伴AP的IPMN组；而Muniraj等[17]研究发现，BD-IPMN患者RAP发病率高于MD-IPMN患者(65%比35%)。Hata等[16]研究显示，MD-IPMN和BD-IPMN之间的AP发病率差异无统计学意义，有AP病史与没有AP病史的IPMN患者主胰管直径差异也无统计学意义。造成上述不同结果的原因可能是由于IPMN产生黏蛋白引起的主胰管阻塞是一个短暂的、可逆的过程。鉴于这些不同的研究结果，RAP的发病率与IPMN胰管类型、直径之间的关系有待进一步研究证实。

IPMN早期多为良性或低度恶性病变，晚期有一定恶性进展风险。Kirkegård等[22]和Liu等[23]研究提示，AP与胰腺癌的发生相关。一些研究对IPMN合并RAP的恶性潜能进行了调查和分析，但结果不一，RAP病史与恶性IPMN的相关性尚不明确。Morales-Oyarvide等[14]研究发现,与没有RAP病史的IPMN患者相比，伴有RAP的IPMN患者发展为恶性肿瘤的概率高(55%比40%，OR=1.82，95%CI1.07～3.11，P=0.027)。Pelletier等[12]研究发现，在伴有或不伴有RAP的患者中，良性和恶性IPMN的发生率差异无统计学意义(45.3%比56.2%、54.7%比43.8%，P>0.05)，另外2项研究也是类似结果[16-17]。但多个研究表明，RAP病史与肠型IPMN相关[13-16]，这一结论与IPMN所致RAP的发病机制吻合。尽管RAP病史与IPMN恶变的相关性不明确，但胰腺IPMN管理国际共识指南[24]认为AP发作是提示BD-IPMN恶变的报警特征。

三、IPMN所致RAP的发病机制

IPMN中RAP的发病机制尚不完全清楚。现有证据表明IPMN产生的黏蛋白可能在其中起重要作用，具体机制可能是由于黏蛋白阻塞主胰管，导致导管压力增加，提前激活和释放胰酶，产生胰腺炎，类似于壶腹部其他病因所致阻塞性胰腺炎[25-26]。BD-IPMN并发AP也被认为主要是由于黏蛋白从分支胰管迁移而阻塞主胰管[27]。黏蛋白是上皮细胞产生的一个高糖基化细胞外蛋白家族，在生理和病理过程中起着重要作用，其中MUC1、MUC3、MUC4是膜蛋白，而MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6是具有成胶特性的分泌性蛋白[28-30]。组织学上，IPMN分为胰胆管型、胃型、肠型和嗜酸性细胞型，胰胆管型、胃型IPMN优先表达MUC1和(或)MUC5AC[31]，肠型IPMN中广泛表达MUC2，MUC2通过二硫键形成长聚合物，在水中具有高黏度[29,32]，这种高黏度蛋白功能性地阻塞肠型IPMN中的胰腺导管而诱发RAP。最近一项来自Tanaka等[15]的研究纳入182例IPMN并行手术治疗的患者，其中肠型49例，胃型116例，胰胆管型14例，嗜酸性细胞型3例，根据组织学类型分组比较AP的发生率，AP在肠型IPMN患者中更常见(22.4%比3.4%，P=0.003)，这一结果支持上述理论，但IPMN与RAP关系复杂，可能有多种致病机制起作用，需更深一步的研究。

四、IPMN相关RAP的治疗

RAP的治疗包括AP发作时的常规治疗和针对病因治疗两部分。AP发作时的常规治疗包括禁食、静脉补液、纠正水电解质紊乱和控制并发症。对于IPMN相关RAP的病因治疗，胰腺IPMN管理国际共识指南建议不论囊肿类型均行手术切除[24]。在5项研究中[12,14-15,17-18]，共188例IPMN合并RAP患者行手术治疗，术后随访仅8例复发，而Jang等[18]研究发现，IPMN合并RAP未行手术切除患者有50% AP复发，接受手术切除的患者未观察到复发，进一步证实IPMN是RAP的病因。基于IPMN分泌黏蛋白，后者脱落、堵塞主胰管导致AP这一理论假说，对于不适合手术或拒绝手术的IPMN相关RAP患者，胰管括约肌切开术可能会减少IPMN相关RAP的发作。Bernardoni等[33]回顾性分析了16例IPMN合并RAP行胰管括约肌切开术患者，其中主胰管或混合型IPMN患者7例，分支胰管型9例，平均随访27.4个月，比较胰管括约肌切开术前后胰腺炎发作的次数(3.5±2.32比0.56±1.03)，差异有统计学意义(P<0.0001)，但该项研究为回顾性，样本量少，且无对照组，后期可能需要大样本随机对照试验进一步验证。

综上所述，IPMN是RAP发作的一个病因，RAP是IPMN的一种临床表现，但考虑到相关研究质量参差不齐，要明确RAP对IPMN的影响需要进一步深入研究。虽然RAP是否增加IPMN恶变尚不确定，但IPMN患者出现RAP时，提示应早期个体化干预，减轻患者痛苦，提高患者生活质量。

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