掺锶生物陶瓷材料用于骨组织工程的研究进展

王宁宁 张圣敏 周静 刘超

[摘要]骨再生的修复中常常需要应用骨组织工程材料，而对于该材料而言，其模拟天然骨的成分和结构与天然骨相容性更高，则更适合于临床应用。为此研究者们研究出了生物陶瓷材料，并以进一步提高其生物活性为目的对其进行了改性。目前，关于锶离子掺杂改性的研究较多，故本文综述了2017年以来掺锶生物陶瓷材料的改性进展，并总结了其在骨科及口腔科中的应用研究。

[关键词]骨组织工程;生物陶瓷材料;锶;改性;进展

[中图分类号]R318.08    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）02-0166-06

Research Progress of Strontium-doped Bioceramic Materials for Bone Tissue Engineering

WANG Ningning1，ZHANG Shengmin1，ZHOU Jing1，LIU Chao2

（1.Cangzhou Medical College，Cangzhou 061011，Hebei，China;2.Department of Oral and Maxillofacial Surgery，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250063，Shandong，China）

Abstract： Bone tissue engineering materials are often used in bone regeneration and repair， and their components and structures that mimic natural bone are more compatible and are more suitable for clinical applications. For this reason， researchers have developed and modified bioceramic materials in order to improve their biological activity. At present， there are many researches on strontium ion doping modification， so this review shows the modification progress of strontium-doped bioceramic materials since 2017， and summarizes its application research in orthopedics and dentistry.

Key words： bone tissue engineering; bioceramics; strontium; modification; progression

骨組织工程材料的应用是骨再生修复中的研究重点。从仿生学出发，模拟天然骨的成分和结构更适合，因此，具有突出生物相容性、骨传导性的生物陶瓷逐渐被开发应用。而为了提高生物陶瓷的生物活性，减少其局限性[1]，众多研究对其进行了改性，例如：掺杂微量元素、生物活性因子或与其他骨组织材料融合等。性能优化后生物陶瓷被广泛应用于骨缺损的充填、骨质疏松性骨折的愈合、涂层、药物载体、牙槽骨的修复等方面。

人体骨骼中含有约70%磷酸钙类无机物和多种微量元素，将微量元素掺入不同的生物陶瓷中，可以在改变其理化特性的基础上，增加某些生长因子的生成，赋予新材料以特殊的功能。锶在人体骨骼中比钙元素更能提高骨质的机械性能，能促进成骨细胞分化和骨的生成[4]，改善骨质疏松，不仅用于骨组织工程支架材料的融合，还大量应用于骨科及口腔科疾病的治疗，是目前研究较多的一种微量元素。而研究最多的锶掺杂基质就是生物陶瓷材料，Mao等[2]以Sr2MgSi2O7（SMS）陶瓷为离子源，首次阐明了锶（Sr）和硅（Si）离子对促进体内外成骨具有协同作用，促进大鼠骨髓间充质干细胞（rBMSCs）成骨分化和血管生成因子表达的同时，还抑制RANKL诱导破骨细胞的形成，为骨质疏松性骨再生材料提供了一种最佳离子组合。Wang等[3]研究发现掺锶（Sr）、氟（F）对羟基磷灰石（HA）纳米粒子的理化性能产生影响，氟掺杂能有效抑制变形链球菌的生长，而适当的Sr掺杂（1F-2Sr-HA）则使HA具有促进BMSCs成骨分化的最佳成骨能力，Sr/F共掺杂则具有抗菌和增强成骨的双重特性，进而可以满足生物医学应用中的不同需求。当然，单离子掺杂于陶瓷材料中通常也是不能满足临床应用所需要的多种功能，故还需其他改性方法。

1  掺锶生物陶瓷材料的单相改性

生物陶瓷根据植入体内后与组织结合的能力可分为生物活性陶瓷和生物惰性陶瓷[5]，前者又包括表面生物活性陶瓷和生物吸收性陶瓷。本文中主要描述前者的锶掺杂陶瓷材料，主要有生物活性玻璃、羟基磷灰石陶瓷（HA）、磷酸三钙陶瓷等。

1.1 羟基磷灰石陶瓷（HA）：羟基磷灰石早已作为骨组织填充、修复材料被广泛应用于骨科、口腔科，但由于其结晶度高和降解性略差，因此，开始有了众多关于其改性的研究，其中，锶掺杂就是一个方向。Luo等[6]应用3D打印的含I型胶原和柠檬酸盐的锶羟基磷灰石（Sr-HAP）支架，可明显增强小鼠成骨细胞（MC3T3-E1）的黏附、增殖和ALP活性。在对兔颅骨缺损（15 mm）的修复中，发现使用Sr-HAP支架后12周内促进了更多的新骨形成，提示其具有良好的成骨能力。Ehret等[7]在先前研究的基础上制备了多糖基质下的8Sr-HA和50Sr-HA，并经体外研究后并未发现50%浓度的锶对人间充质干细胞有细胞毒性。此外，该体外研究还发现Sr对Runx2有持续性促进作用，但对骨桥蛋白（OPN）基因的刺激在第3天即达到一个平台期。体内实验发现50%浓度锶可明显刺激组织矿化及血管生成，但由于研究时间较短（4周），整体骨组织形成尚不明显。

生物活性骨水泥也广泛应用于骨缺损的治疗，例如磷酸钙骨水泥、硫酸钙骨水泥等。Sandra等[8]将锶掺入磷酸钙水泥（CPC）中使极限抗压强度由10 MPa增至18 MPa，在绵羊体内制作胫骨干骺端负重缺损与股骨髁部无负荷缺损模型。6个月后发现，SrCPC支架的骨形成明显增强，且大多数新形成骨（NB）被发现在负重区，未负重SrCPC支架中心则大多充满了骨髓（BM），提示锶和中等机械负荷刺激存在附加效应。Young[9]描述了由锶掺杂硬石膏（Sr-HT）陶瓷微粒为主的新型水力IBC，即Sr-HT磷酸盐水泥（SPC）。早期抗压强度与松质骨相似，显示低于37℃的放热性，在15～20 min左右固化，体内治疗兔窦房结缺损时，可见SPC周围有少量新骨形成，故本材料可主要用于机械稳定松质骨缺损或不承受显著载荷的骨缺损。Yang等[10]验证了Sr的掺入提高了α-硫酸钙半水合物骨水泥（SrCSH）的表面粗糙度，以及MC3T3-E1细胞的增殖、分化和ALP活性，对卵巢切除大鼠（OVX-rat）颅骨骨缺损（直径5 mm），在12周内促进了成骨细胞分化和新生血管的形成。Liu等[11]首次开发了Sr掺入硅酸二钙的骨水泥（Sr-C2S），在理化特性上与C2S骨水泥相比，初凝时间随Sr元素的增加而增加，Sr10-C2S骨水泥的抗压强度明显提高，而磷灰石矿化能力相似。又初步研究了Sr-C2S骨水泥对hBMSCs增殖和ALP活性的影响。随着Sr元素的加入，细胞增殖和ALP活性明显增强，有望成为成骨能力差的骨缺损原位修复的生物材料。Huang等[12]制备了不同锶含量的硅酸钙骨水泥（Sr-CS）。结果表明，锶离子的掺入使水泥硬化略有延迟（11～19 min），虽减慢了磷灰石沉淀速率，但仍表现出良好的生物活性。以Sr离子浓度依赖性地影响着Si离子的释放和水泥重量的损失，调节了水泥的降解率，且对人沃顿果冻间充质干细胞（hWJMSCs）具有促进细胞增殖、成骨分化和矿化的能力。认为锶复合的硅酸钙骨水泥是一种很有前途的适用于不规则骨缺损的生物陶瓷材料。

3D打印技术也为掺锶生物材料的自由应用提供了很大的空间。Wang等[13]制备了3D打印掺锶镁硅灰石（Sr-CSM）支架。在浸泡初始抗压强度（56 MPa）低于掺镁硅灰石（CSM），但在第6周仍能保持较高的抗压强度（21 MPa），随浸泡时间延长pH值逐渐升高，浸泡6周后形成碱性环境更利于骨组织的生长，并加速了材料的生物降解，使Ca、Mg和Si离子释放浓度始终高于CSM支架。细胞实验表明，Sr-CSM-scafold具有更高的细胞增殖能力和ALP活性，能较好地刺激成骨细胞分化和骨形成成矿作用。He等[14]研究制备了五种MgxSr3-x（PO4）2生物陶瓷，对比β-TCP，均有增强小鼠骨髓间充质干细胞（mBMSCs）碱性磷酸酶活性，抑制RAW264.7细胞破骨细胞生成相关基因表达的作用，但β-TCP未增强mBMSCs成骨相关基因的表達（经成骨诱导），然而Mg3（PO4）2在不加成骨诱导补充剂的情况下能刺激了mBMSCs的成骨相关基因表达。Chiu[15]三维打印了含锶硅酸钙（CaO-SiO2-SrO，SrCS）支架，其抗压强度是硅酸钙（CS）支架的2倍，缓释Si、Sr离子，增强了MSCs的黏附、增殖和成骨分化，且增强了MSCs合成骨保护素（OPG），抑制了巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），从而增强骨吸收过程中骨的形成，在兔股骨缺损实验中发现SrCS支架能够在植入后4周内促进新骨再生和新生血管生长。

由于骨质疏松症的患病率不断上升，易骨折且骨愈合不佳，在骨质疏松性骨缺损模型上的研究也越来越多。Chandran等[16]以绵羊脂肪组织来源的间充质干细胞（ADMSCs）结合锶化羟基磷灰石（cSrHA）支架，在OVX绵羊体内验证了Sr与ADMSCs在促进该类骨缺损的成骨和骨整合中具有协同作用。Zhao等[17]在去卵巢大鼠股骨缺损应用掺锶羟基磷灰石晶须（SrWCP），对照纯羟基磷灰石晶须（WCP）+雷奈酸锶注射，12周的实验发现SrWCP的降解速率与新骨组织长时间生长匹配，与全身用药所达到的水平相当，促进了局部骨再生和骨整合，能够成为治疗骨质疏松性骨缺损的安全骨替代物。Wagner等[18]在锶改性磷酸钙骨水泥中同时加入生物活性玻璃（MBG）/硅，可显著降低锶离子释放（降低28%），并能消除锶对破骨细胞生成的抑制作用，从而在骨质疏松的骨中表现出更佳的特性。

另外，Wang等[19]研究了锶硬辉石（Sr-HT-Gahnite）不同浓度溶解物对脂肪干细胞（ASCs）的成骨和血管生成分化的促进作用，且能促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖、迁移和血管生成分化;将Sr-HT-Gahnite和ASCs联合应用于大鼠颅骨严重缺损模型中，可促进体内成骨和血管生成，认为Sr-HT-Gahnite可作为血管化组织工程骨的细胞载体。LIU[20]制备了不同浓度钙、锶的α-半水硫酸钙化合物[0%Sr（纯CaS）、5%Sr-CaS和10%Sr-CaS]，不同锶浓度材料没有明显的细胞毒性，且对BMSCs成骨分化及成骨基因表达水平的促进作用随Sr浓度的增加而增强，在SD大鼠胫骨缺损2个月的修复治疗中表现也是如此，10%Sr-CaS组骨缺损中表现出最大的改善，且以浓度依赖的方式降低了体内骨小梁间距。

1.2 生物活性玻璃：生物活性玻璃较之有更高的强度和韧性，具有多样的化学混合物比例，可释放Si2+、Ca2+等离子刺激成骨细胞分化增殖、血管生成，锶替代生物活性玻璃材料可不断释放Sr2+，进一步增强的骨形成和骨整合。Autefage[21]设计了一种多孔掺锶生物活性玻璃支架（pSrBG），保留了其非晶态相，能在体内外持续释放锶，调节骨细胞活性，促进骨形成，在绵羊急性骨缺损模型中，与BG45S5材料进行了比较，观察到接近100%的骨与pSrBG接触后界面几乎完全没有纤维组织，再生出了高质量的层状骨，证明了pSrBG的骨传导特性明显优于BG45S5。Zhang[22]研究证实锶取代亚微米生物活性玻璃（Sr-SBG）对小鼠乳腺干细胞（mMSCs）增殖和成骨分化作用强于亚微米生物活性玻璃（SBG）。Parichart[23]改进合成含锶生物活性玻璃纳米颗粒（Sr-BGNPs），实验表明6%、14%Sr-BGNPs维持了MC3T3-E1细胞增殖，由于其离子释放产物，使其在不添加成骨诱导液的情况下依然可以加速细胞成骨分化，尤其在OSC和OSP晚期成骨分化标志物的表达上影响更明显。Sonia[24]以SiO2-CaO体系为基础，分别以纳米和微粒的形式制备了含锶量不同的介孔生物活性玻璃，研究对成纤维细胞（L929株）都具有生物相容性，表现出较低的促炎症反应，能刺激促成骨基因（COLL1A1、SPARC和OPG）的表达，可以此作为多功能载体，与药物释放结合，用于治疗骨病研究，特别是骨质疏松症患者。

2  掺锶生物陶瓷材料的复合改性

磷酸钙类材料力学性能的缺憾，可通过生物活性玻璃的结合来弥补，又能提高刺激骨再生的能力。Tian[25]在β-磷酸三钙（β-TCP）中引入含锶磷酸盐玻璃（SPG），采用液相烧结法制备的新型β-TCP复合陶瓷（TCP/SPGs）中，TCP/SPG15的抗压强度最高，持续释放的Sr2+也能显著促进成骨，抑制破骨细胞活性，表明TCP/SPG15可能是一种潜在的高强度骨移植材料，尤其是在骨质疏松的情况下。

其中，关于无机离子，如锶（Sr）、铁（Fe）、铜（Cu）、硅（Si）、镁（Mg）、锌（Zn）等在成骨支架材料中的功能研究也越来越多。Saeid[26]使用锶和钴取代的生物活性玻璃（BGs）和人脐带血管周围细胞（HUCPVCs）来促进体外成骨，在兔动物模型股骨远端的一个临界大小的缺陷中，将HUCPVCs与复合BGs植入动物体内，所有细胞/玻璃结构均能加速骨愈合过程，最佳的体内外结果与同时含有锶和钴的BGs有关。Lin[27]制备Sr和/或Cu掺杂的电纺生物活性玻璃纳米纤维，与Cu掺杂的玻璃纤维相比，Sr掺杂的玻璃纤维在SBF中的表面表现出加速的磷灰石晶体形成，且能显著促进成骨并抑制破骨细胞的生成，而Cu则促进了血管生成。Susanne等[28]制备了3D打印掺锶磷酸镁支架，使其最大抗压强度达到（16.1±1.1）MPa，可用于低负荷承载骨缺损区域，同时放射能力增加了1.9～3.1倍，为临床愈合观察提供了更可靠的诊断依据，并体外验证了16.4wt%-Sr2+取代Mg2+可更好地提高支架上成骨细胞的活性和细胞数量，抑制破骨细胞的增殖。Xing[29]验证了Si和Sr离子对hBMSCs增殖的协同作用，确定了协同促进hBMSCs成骨分化的最佳Si、Sr离子浓度（Si：2.59 µg·ml-1;Sr：20.20 µg·ml-1），在此基础上，设计了具有Si-Sr离子释放特性的可注射生物陶瓷/海藻酸钠复合水凝胶，包裹hBMSCs植入小鼠皮下后发现，复合水凝胶能释放足够的Si和Sr离子刺激hBMSCs增殖，能显著促进成骨和血管生成，这种Si和Sr离子生物学功能的差异为骨组织工程的应用提供了设计策略。Kruppke[30]合成一种明胶修饰的钙/磷酸锶复合物，研究其不同的钙、锶离子浓度选择性地抑制人外周血单核细胞（PBMCs）的破骨细胞生成，并通过材料的降解速率调节对体外破骨细胞和成骨细胞发育和活性的影响，并在骨质疏松大鼠股骨缺损的体内进行了初步证实，为骨质疏松性骨缺损的手术治疗提供了新策略。

天然高分子材料模拟了天然骨细胞外基质，如胶原纤维、丝素蛋白、聚乳酸、壳聚糖等具备更好的生物学特性和机械性能，由此衍生的复合材料也被广泛应用于骨组织工程。Lei[31]采用冷冻干燥法制备了锶羟基磷灰石/壳聚糖（SrHAP/CS）纳米复合支架材料（HAP/CS、Sr1HAP/CS、Sr5HAP/CS和Sr10HAP/CS），锶的掺杂使晶胞体积和轴向长度逐渐变大，但减小了颗粒尺寸，体外细胞实验表明，四种复合材料均具有良好的细胞相容性，可促进hBMSCs的粘附、扩散和增殖，Sr2+的释放对细胞增殖和成骨分化有显著的促进作用，另由于Ca2+和Sr2+的协同作用，Sr 5HAP/CS具有四组中最好的成骨诱导能力。Carmo[32]在雄性Wistar大鼠右上颌中切牙拔牙创内植入含锶（5%）纳米碳酸化羟基磷灰石/海藻酸钠（SrCHA）微球，与纳米碳酸化羟基磷灰石/海藻酸钠（CHA）对照研究对大鼠牙槽骨的修复作用，组织形态计量学结果显示两类微球材料具有相似的破碎度和生物吸附性，然而在第1、第6周两组的新骨形成有显著差异。Zhang[33]以丝素蛋白（SF）、羧甲基壳聚糖（CMCS）、纳米纤维素（CNCs）和锶取代羟基磷灰石（Sr-HAp）为研究对象，制备了SF/CMCS、SF/CMCS/CNCs、SF/CMCS/CNCs/Sr-HAp生物复合支架，添加了Sr-HAp的支架材料其蛋白质吸附和ALP活性有所增强，抗压强度也显著提高，从生物学性能综合评价，SF/CMCS/Sr-HAp/CNCs更具有优越性，在非负重骨修复中具有潜在的应用前景。

人工合成高分子材料是另一种应用广泛的骨组织工程支架材料，主要有聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等，有良好的降解吸收性和生物相容性，还可进行个性化设计，提高细胞的黏附与分化。Li[34]将聚富马酸丙烯酯（PPF）和Sr-HA通过化学交联法制备了不同Sr取代HA（PPF/HA、PPF/Sr5-HA、PPF/Sr10-HA和PPF/Sr20-HA）的纳米复合支架，Sr-HA纳米粒子增加了PPF表面与细胞之间的接触面积，体外实验证实其具有良好的细胞相容性，但其中PPF/Sr10-HA最能促进MC3T3-E1细胞的成骨分化。

为了加速成骨分化，也可将细胞因子加载到支架中，如骨形态发生蛋白2（BMP-2）。Tao[35]应用磷酸钙骨水泥颗粒与5%SrCO3混合制成锶改性磷酸钙骨水泥，结合BMP-2低剂量（5μg）局部给药，明显增强了大鼠股骨干骺端骨缺损的愈合，验证了生物活性生长因素结合可能是增强骨诱导活性的有效方法。

3  掺锶复合生物陶瓷材料的功能应用

Lee[36]将Sr离子掺杂到介孔生物玻璃纳米粒子中（介孔Sr-MBN），负载药物非那米尔作为BMP信号的小分子激活剂，通过BMP信号途径在体内钙化不良的情况下促进牙髓来源的人MSCs的成骨/成牙和骨/牙本质组织的再生，实现了药物分子-离子传递的新概念。

针对伴有不同程度感染的骨缺损，要求骨修复材料应具有防控感染和促进骨再生的能力，掺锶载药微球则是很有前途的发展方向，它可以实现药物的定量释放并保持长期的药效。Tsai[37]采用静电纺丝法制备了介孔结构的锶取代羟基磷灰石纳米纤维（mSrHANFs），平均孔径为20～25 nm，具有良好的载药效率，能延缓四环素（TC）的释放，维持抗菌活性3周以上。Yu[38]采用微波水热法合成了锶（Sr）掺杂的非晶态磷酸钙多孔微球（SrAPMs），一方面，以万古霉素为抗菌药物，考察其药物缓释性能，因其介孔结构和较高的比表面积，与HAP纳米棒相比SrAPMs对萬古霉素的负载更有效，在琼脂平板和肉汤中具有更好的抗菌性能，预示着其在骨髓炎治疗中潜在的应用前景，另一方面，进一步制备了SrAPMs/coll仿生复合支架，探讨SrAPMs在骨再生中的潜在应用，支架持续释放的Sr2+可促进rBMSCs的成骨分化，结合优化的胶原蛋白，为增强骨再生提供了巨大的潜力。Wei[39]等将万古霉素负载到介孔二氧化硅中并嵌入聚乳酸基微球内，后将掺锶磷灰石沉积到微球上，体外研究证实微球对金黄色葡萄球菌表现出较强的活性，并有良好的生物相容性和细胞亲和力;兔背部皮下注射微球证实了其诱导骨髓间充质干细胞血管新生和异位成骨的有效性，是与锶的含量呈正相关的;最后，建立金黄色葡萄球菌感染的兔股骨髁突缺损模型，注射多功能微球，与未负载万古霉素的生物矿化微球相比，该微球显示出明显的抗菌活性，能有效形成新骨。因此，该锶复合载药微球对促进严重感染骨缺损的修复与再生提供了一种有效的治疗方案。Ding[40]等采用静电纺丝法制备了载盐酸四环素盐（TC）海藻酸钠和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的壳聚糖双层微球（Alg/TC/CS/MMP-2），将不同浓度（0.1～0.5 mg/ml）的双层微球吸附到多孔掺锶聚磷酸钙（SCPP）支架上，构建成SCPP/Alg/TC/CS/MMP-2微球支架，体外通过MTT法、荧光染色、transwell法、ELISA等检测了该材料的细胞毒性及对成骨细胞增殖及成骨相关因子（COL-1、RUNX2、BMP4和BSP）表达的影响，随后，还将其植入兔颅骨缺损处，评价植入12周后再生骨量，与普通SCPP支架相比，体外和体内均表现出良好的生物相容性，是一种既能促进骨修复又能防控感染的新型控释系统。

因此，掺锶微球和控释系统因其能实现药物的持续释放而被广泛应用于癌症治疗、创伤愈合、肿瘤工程等领域。Ana[41]以Sr掺杂HAp微球嵌入Sr交联的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）海藻酸钠水凝胶，注入大鼠股骨干骺端临界尺寸缺损中，与无锶水凝胶相较，Micro CT结果显示，掺锶水凝胶组新生骨形成早，15 d后骨缺损中心即出现较高的细胞浸润，60 d后血管和胶原沉积增加，骨重建程度更高，材料降解也较为明显，且未观察到全身器官或血清中Sr水平的变化。Yan[42]采用锶取代羟基磷灰石纳米晶（Sr10-HA）进行胺化表面改性，与聚（γ-苄基-L-谷氨酸盐）（PBLG）杂化，采用W/O/W双乳液法制备多孔Sr10-HA-g-PBLG微载体（Sr10-HA-g-PBLG），Sr10-HA纳米晶的原始晶体结构没有发生变化，表面覆盖PBLG層，与纯PBLG微载体相比，多孔Sr10-HA-g-PBLG微载体表现出显著提高的存储模量和抗压强度，且随着PBLG分子量的增加可以有效控制微载体的降解速率，延缓Sr2+的释放，促进了ADSCs的成骨分化，在兔股骨缺损模型中，也可发现ADSCs植入的Sr10-HA-g-PBLG微载体组新生骨形成率呈明显上升趋势。

掺锶涂层修饰的骨缺损修复材料能够诱导骨快速再生，是一种很有前景的生物材料。Li[43]采用溶胶-凝胶浸涂法制备了锶取代纳米羟基磷灰石（Sr浓度为0%、10%、40%、100%）的真骨陶瓷（TBC）生物材料，保留了固有的天然小梁结构、孔隙率、抗压强度，改性材料显著增强MC3T3-E1成骨细胞的黏附、增殖和成骨分化，尤其是Sr10-TBC组成骨效率最高，在12周的双侧临界尺寸兔桡骨缺损模型上进行的Micro CT和组织学评估中显示，Sr10-TBC组植入物中新骨面积比明显高于TBC组，且在12周的植入过程中，Sr10-TBC植入物表现出更快的降解速度。

4  结语

骨组织工程材料发展仍以复合材料趋势为主，更加精细化，掺锶骨替代材料只是其中的一个方向。在众多成骨材料中，掺锶材料研究最多的仍是磷酸钙类生物活性陶瓷材料，但也不乏有许多研究正在向开发新型多样的复合材料发展。通过各项研究中将掺锶及其无锶材料进行对照，均可证实锶的掺入能提高材料的力学性能，显示出更优越的成骨能力，甚至成血管能力，然而，在锶离子增强成骨的确切机制及其与组织炎性反应的相关情况也尚未得到明确论证，仍需继续研究探索，以期研发出更适用于临床复杂情况的优质掺锶复合生物材料。

[参考文献]

[1]Hasan M S，Ahmed I，Parsons A J，et al.Investigating the use of coupling agents to improve the interfacial properties between a resorbable phosphate glass and polylactic acid matrix[J].J Biomater Appl，2013，28（3）：354-366.

[2]Mao L，Xia L，Chang J，et al.The synergistic effects of Sr and Si bioactive ions on osteogenesis，osteoclastogenesis and angiogenesis for osteoporotic bone regeneration[J].Acta Biomater，2017，61：217-232.

[3]Wang Q，Li P，Tang P，et al.Experimental and simulation studies of strontium/fluoride-codoped hydroxyapatite nanoparticles with osteogenic and antibacterial activities[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2019，182：110359.

[4]李复兴.水中锶与生命科学的关系[J].中国食品，2017，23（2）：58-59.

[5]Pina S，Rebelo R，Correlo V M，et al.Bioceramics for osteochondral tissue engineering and regeneration[J].Adv Exp Med Biol，2018，1058：53-75.

[6]Luo Y，Chen S，Shi Y，et al.3D printing of strontium-doped hydroxyapatite based composite scaffolds for repairing critical-sized rabbit calvarial defects[J].Biomed Mater，2018，13（6）：065004.

[7]Ehret C，Aid-Launais R，Sagardoy T，et al.Strontium-doped hydroxyapatite polysaccharide materials effect on ectopic bone formation[J].PloS One，2017，12（9）：e0184663.

[8]Reitmaier S，Kovtun A，Schuelke J，et al.Strontium（II）and mechanical loading additively augment bone formation in calcium phosphate scaffolds[J].J Orthop Res，2018，36（1）：106-117.

[9]No YJ，Xin X，Ramaswamy Y，et al.Novel injectable strontium-hardystonite phosphate cement for cancellous bone filling applications[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，97：103-115.

[10]Yang S，Wang L，Feng S，et al.Enhanced bone formation by strontium modified calcium sulfate hemihydrate in ovariectomized rat critical-size calvarial defects[J].Biomed Mater，2017，12（3）：035004.

[11]Liu W，Huan Z，Xing M，et al.Strontium-substituted dicalcium silicate bone cements with enhanced osteogenesis potential for orthopaedic applications[J].Materials，2019，12（14）：2276.

[12]Huang T H，Kao C T，Shen Y F，et al.Substitutions of strontium in bioactive calcium silicate bone cements stimulate osteogenic differentiation in human mesenchymal stem cells[J].J Mater Sci Mater Med，2019，30（6）：68.

[13]Wang S，Liu L，Zhou X，et al.Effect of strontium-containing on the properties of Mg-doped wollastonite bioceramic scaffolds[J].Biomed Eng Online，2019，18（1）：119.

[14]He F，Lu T，Fang X，et al.Study on MgxSr3-x（PO4）2 bioceramics as potential bone grafts[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2019，175：158-165.

[15]Chiu Y C，Shie M Y，Lin Y H，et al.Effect of strontium substitution on the physicochemical properties and bone regeneration potential of 3d printed calcium silicate scaffolds[J].Int J Mol Sci，2019，20（11）：2729.

[16]Chandran S，Shenoy S J，Babu S S，et al.Strontium hydroxyapatite scaffolds engineered with stem cells aid osteointegration and osteogenesis in osteoporotic sheep model[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2018，163：346-354.

[17]Zhao R，Chen S，Zhao W，et al.A bioceramic scaffold composed of strontium-doped three-dimensional hydroxyapatite whiskers for enhanced bone regeneration in osteoporotic defects[J].Theranostics，  2019，10（4）：1572-1589.

[18]Wagner A S，Schumacher M，Rohnke M，et al.Incorporation of silicon into strontium modified calcium phosphate bone cements promotes osteoclastogenesis of human peripheral mononuclear blood cells[J].Biomed Mater，2019，14（2）：025004.

[19]Wang G，Roohani-Esfahani S I，Zhang W，et al.Effects of Sr-HT-Gahnite on osteogenesis and angiogenesis by adipose derived stem cells for critical-sized calvarial defect repair[J].Sci Rep，2017，7：41135.

[20]Liu Z，Yu Z，Chang H，et al.Strontium-containing α-calcium sulfate hemihydrate promotes bone repair via the TGF-β/Smad signaling pathway[J].Mol Med Rep，2019，20（4）：3555-3564.

[21]Autefage H，Allen F，Tang H M，et al.Multiscale analyses reveal native-like lamellar bone repair and near perfect bone-contact with porous strontium-loaded bioactive glass[J].Biomaterials，2019，209：152-162.

[22]Zhang W，Huang D，Zhao F，et al.Synergistic effect of strontium and silicon in strontium-substituted sub-micron bioactive glass for enhanced osteogenesis[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2018，89：245-255.

[23]Naruphontjirakul P，Porter A E，Jones J R.In vitro osteogenesis by intracellular uptake of strontium containing bioactive glass nanoparticles[J].Acta Biomaterialia，2018，66：67-80.

[24]Fiorilli S，Molino G，Pontremoli C，et al.The incorporation of strontium to improve bone-regeneration ability of mesoporous bioactive glasses[J].Materials（Basel），2018，11（5）：678.

[25]Tian Y，Lu T，He F，et al.β-tricalcium phosphate composite ceramics with high compressive strength，enhanced osteogenesis and inhibited osteoclastic activities[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2018，167：318-327.

[26]Kargozar S，Lotfibakhshaiesh N，Ai J，et al.Strontium-and cobalt-substituted bioactive glasses seeded with human umbilical cord perivascular cells to promote bone regeneration via enhanced osteogenic and angiogenic activities[J].Acta Biomaterialia，2017，58：502-514.

[27]Weng L，Boda S K，Teusink M J，et al.Binary doping of strontium and copper enhancing osteogenesis and angiogenesis of bioactive glass nanofibers while suppressing osteoclast activity[J].ACS Appl Mater Interfaces，2017，9（29）：24484-24496.

[28]Meininger S，Moseke C，Spatz K，et al.Effect of strontium substitution on the material properties and osteogenic potential of 3D powder printed magnesium phosphate scaffolds[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，98：1145-1158.

[29]Xing M，Wang X，Wang E，et al.Bone tissue engineering strategy based on the synergistic effects of silicon and strontium ions[J].Acta biomaterialia，2018，72：381-395.

[30]Kruppke B，Wagner A S，Rohnke M，et al.Biomaterial based treatment of osteoclastic/osteoblastic cell imbalance–Gelatin-modified calcium/strontium phosphates[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，104：109933.

[31]Lei Y，Xu Z，Ke Q，et al.Strontium hydroxyapatite/chitosan nanohybrid scaffolds with enhanced osteoinductivity for bone tissue engineering[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2017，72：134-142.

[32]Carmo A B X D，Sartoretto S C，Alves A T N N，et al.Alveolar bone repair with strontium- containing nanostructured carbonated hydroxyapatite[J].J Appl Oral Sci，2018，26：e20170084.

[33]Zhang X Y，Chen Y P，Han J，et al.Biocompatiable silk fibroin/carboxymethyl chitosan/strontium substituted hydroxyapatite/cellulose nanocrystal composite scaffolds for bone tissue engineering[J].Int J Biol Macromol，2019，136：1247-1257.

[34]Li J，Liu X，Park S，et al.Strontium-substituted hydroxyapatite stimulates osteogenesis on poly（propylene fumarate）nanocomposite scaffolds[J].J Biomed Mater Res A，2019，107（3）：631-642.

[35]Tao Z，Zhou W，Jiang Y，et al.Effects of strontium-modified calcium phosphate cement combined with bone morphogenetic protein-2 on osteoporotic bone defects healing in rats[J].J Biomater Appl，2018，33（1）：3-10.

[36]Lee J H，Mandakhbayar N，El-Fiqi A，et al.Intracellular co-delivery of Sr ion and phenamil drug through mesoporous bioglass nanocarriers synergizes BMP signaling and tissue mineralization[J].Acta Biomater，2017，60：93-108.

[37]STsai S W，Yu W X，Hwang P A，et al.Fabrication and characterization of strontium-substituted hydroxyapatite-CaO-CaCO3 nanofibers with a mesoporous structure as drug delivery carriers[J].Pharmaceutics，2018，10（4）：179.

[38]Yu W，Sun T W，Qi C，et al.Strontium-doped amorphous calcium phosphate porous microspheres synthesized through a microwave-hydrothermal method using fructose 1，6-bisphosphate as an organic phosphorus source：application in drug delivery and enhanced bone regeneration[J].ACS Appl Mater Interfaces，2017，9（4）：3306-3317.

[39]Wei P，Jing W，Yuan Z，et al.Vancomycin-and strontium-loaded microspheres with multifunctional activities in antibacteria，angiogenesis and osteogenesis for enhancing infected bone regeneration[J].ACS Appl Mater Interfaces，2019，11（34）： 30596-30609.

[40]Ding Z，Yuan Q，Huang K，et al.Double-Layer microsphere incorporated with strontium doped calcium polyphosphate scaffold for bone regeneration[J].J Biomed Nanotechnol，2019，15（6）：1223-1231.

[41]Henriques Lourenço A，Neves N，Ribeiro-Machado C，et al.Injectable hybrid system for strontium local delivery promotes bone regeneration in a rat critical-sized defect model[J].Sic Rep，2017，7（1）：5098.

[42]Yan S，Xia P，Xu S，et al.Nanocomposite porous microcarriers based on strontium-substituted ha-g-poly（γ-benzyl-l-glutamate）for bone tissue engineering[J].ACS Appl Mater Interfaces，2018，10（19）：16270-16281.

[43]Li J，Yang L，Guo X，et al.Osteogenesis effects of strontium-substituted hydroxyapatite coatings on true bone ceramics surface in vitro and in vivo[J].Biomed Mater，2017，13（1）：15018.

[收稿日期]2020-08-13

本文引用格式：王寧宁，张圣敏，周静，等.掺锶生物陶瓷材料用于骨组织工程的研究进展[J].中国美容医学，2022，31（2）：166-171.

3616500589291