痴呆的风险沟通
——脑健康服务用户手册（第3部分）

译者：李雯博，郑华光，王瑞青，王拥军，2，4，5

1 背景

令人振奋的是，有证据表明，通过以危险因素为靶点的精确预防计划可以降低痴呆的发病率。因此，非常必要根据患者的临床、生物学、遗传和社会心理特征制订个体化风险降低策略。为了加速实施痴呆的精准预防，应该构建新一代脑健康服务（brain health services，BHSs），以风险评估和风险沟通为指导，达到在伦理和公平的背景下个体化降低痴呆风险和改善认知的目的。

最近提出的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）诊断框架将生物学定义的疾病（通过淀粉样蛋白β和Tau蛋白）与临床分期区分开来。这突显了定义涉及哪种风险的重要性，因为“风险”可以是指个体获得某种疾病（如AD）的可能性，这并不直接意味着临床结局（如认知障碍或痴呆）；也可以指出现不良临床结局（即痴呆）的可能性。本文我们主要聚焦于痴呆的风险。

世界卫生组织将风险沟通定义为“专家与人们就其所面临的健康、经济或社会福利的威胁进行实时信息、建议和观点的交流”。风险沟通的目的是使个体能够做出正确的决定，并采取行动保护自己。由于个体化风险的认知将会对人们的健康及疾病相关行为产生影响，提供风险信息是任何健康预防必需的任务，因此，在痴呆的精准预防策略中，风险沟通是至关重要的一步。

不过，风险沟通是复杂的，对临床医师具有挑战性。首先，患者很难理解风险的概念，医师也很难解释。其次，风险披露本身就是一种干预，因为它对个人的心理和精神健康有潜在的影响，并且影响后续的决定，如关于未来、工作和生活的安排，以及与谁共同承担这些结果。尽管如此，了解个体的预防潜力，并通过个体化、多领域降低风险的预防计划采取行动，具有重要的益处。此外，目前尚没有被充分验证或被推荐为临床实践金标准的单一的风险预测工具。

如何沟通痴呆风险取决于具体情况。在试验入组的情况下，生物标志物证据和痴呆风险的披露是可以授权的，并且风险披露也包括在方案中。在临床背景下，越来越多没有认知障碍的个体正在寻求关注，并表达了对信息、指导和实用建议的需求，尽管其信息需求和偏好有所不同。设想的BHSs旨在为这一日益增长的需求提供有意义的答案。这些个体存在主观认知下降或功能性认知紊乱，或只是担心自身认知下降和（或）关注大脑健康，并希望尽可能长时间地维持其认知功能。对于这些BHSs的目标用户，可以利用预测模型评估个体的痴呆风险，不过，目前这些预测模型并不完美，风险沟通仍然具有挑战性。

在这种背景下，痴呆风险沟通策略应该能最大限度地提高个体了解其健康/疾病状况的预期影响并将其潜在危害降至最低。本文旨在总结关于沟通痴呆风险最佳策略的不同层面、可用证据和实践建议，并确定循证风险沟通方案制订的后续工作。

2 痴呆风险沟通的层面

2.1 伦理层面

个人有权选择知晓或不知晓自己的痴呆风险。是否想知晓，以及这会对他们产生怎样的影响，是非常个体化的问题。潜在的个人获益包括减少不确定性和焦虑，改善对未来的准备，提高生活质量。另一方面，面对痴呆的高可能性，可能会产生负面的心理影响，包括压力、抑郁甚至自杀想法，并影响对自我和未来的感觉以及记忆的感知。此外，对他人透露私人的痴呆风险信息可能会导致污名化以及社会、职业和法律歧视。虽然（国际）国家协议保护遗传隐私并禁止歧视，但这些协议可能不适用于基于生物标志物的风险，也不涉及对长期健康保险的保护。不仅如此，从伦理的角度来看，能否将这些因素作为不进行痴呆风险沟通的理由是不确定的，特别是当个人更倾向于知晓风险时。

在提供痴呆风险信息的背景下，另一个重要的争论是其可实施性。虽然有观点认为在尚没有AD疾病修饰治疗的情况下，风险沟通可能缺乏可实施性，但也有人认为，了解痴呆的发病可能性，使个人能调整优先处理的事情或尝试通过预防措施来降低风险，如控制高血压等可干预的危险因素，或采用更健康的生活方式。因此，了解自身的风险可能促成一系列有价值的选择。针对所有已知和依旧不确定的情况，对个人进行教育、准备和咨询是非常重要的，这样可使他们在有能力的时候，做出明智的决定，了解痴呆风险和行使自我决定权力。

2.2 临床医师层面

当面临风险时，个人关于预防/保护方案的正确决策需要对这种风险有正确的概念和理解。临床医师必须以通俗易懂的方式解释医学概念（如痴呆）、风险的大小及其影响。在这个问题上，我们可以向风险沟通经验更丰富的肿瘤遗传学科学习。

在具有完全外显性的孟德尔常染色体显性遗传疾病中，患病的风险等同于携带遗传突变的风险，即受影响患者的每个后代都有50%的患病风险，将其解释为抛硬币的结果更便于理解。部分AD（衰老蛋白突变）属于这种孟德尔遗传模式。当外显性不完全[如乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变]时，遗传风险变得稍微复杂一些，如70%，会导致35%的疾病风险。遗传学家对这种情况作了一个形象的比喻：在一个袋子里的100个弹珠中挑选一个，其中65个是绿色的（没有疾病），35个是红色的（疾病）。中度外显性基因，如细胞周期检测点激酶2（cell cycle checkpoint kinase 2，CHEK2）基因，它会显著但有限地增加乳腺癌风险。这与一些中度外显性AD基因，包括载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）-ε4基因相似。在出现很多患者的家系中，除了CHEK2突变之外，其他因素也在发挥作用。因此，在未发病但具有风险的亲属中进行症状前检测，如果发现存在基因突变，则可能会带来错误的警报（因为相关的肿瘤风险是有限的）；如果发现没有突变，则可能会带来错误的保证（因为其残留风险仍然高于一般人群）。可以用从100个不同颜色的弹珠中挑选一个的例子来解释与中度外显性AD基因相关的痴呆风险，以及上述错误判断的可能性。

在遗传性乳腺癌和卵巢癌中，症状前基因检测有助于针对性的预防。然而，根据风险的大小，人们可能会以不同的方式权衡预防方案的潜在获益和危害。例如，与CHEK2基因突变相比，当BRCA1基因突变时会更倾向于考虑预防性乳腺切除术。这突显了有效的风险沟通的重要性，特别是在权衡预防决策利弊的时候。随着有效的AD症状前治疗策略的出现，我们应该向肿瘤遗传学科咨询和学习风险沟通的经验。

2.3 社会/公众层面

对许多人来说，AD是一个主要的健康问题。在一项调查中，受访者被要求从7种疾病中选出他们最担忧的一种疾病，结果最常见的选择是癌症，其次是AD（约1/4）。有趣的是，公众对症状前诊断检测有相当大的兴趣。在是否想接受医疗测试以知晓自己罹患AD风险的调查项中，所有国家的被调查者均多数选择了“很可能”或“有可能”接受，范围从德国的51%到波兰的78%不等。然而，也有证据表明，当人们考虑到知晓这些信息所带来的影响时，了解自己AD状态或痴呆风险的意愿会降低。

鉴于AD的定义不断变化，可能导致理解上的差异和沟通上的误会，应特别注意提高公众对从无症状到痴呆症阶段的AD疾病谱的认识。同样，对普通公众和高危人群的宣传中也应包括预防信息。这取决于当地医疗保健服务的结构和地域的因素。

3 痴呆风险沟通的证据

在从设想的BHSs获得关于痴呆风险沟通策略（不同策略的影响）的证据之前，我们可以从记忆门诊、临床试验和前瞻性研究的研究场景以及脑研究登记中收集的证据中学习经验。

3.1 记忆门诊设置

记忆门诊的就诊人群在日常生活中已经有了症状或问题，这与我们设想的BHSs不同，后者主要针对无症状的个体。然而，记忆门诊的临床经验，特别是关于轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的经验，对BHSs来说是有帮助的。近期针对MCI的一项随机对照试验显示，淀粉样蛋白-PET的结果并不能提高对MCI诊断的理解，也不能提高对诊断固有的不确定性的处理能力。尽管如此，美国神经病学学会最近发布的实践指南强调了准确诊断MCI的重要性，特别是在考虑预后（如痴呆风险）方面。此外，与MCI患者沟通淀粉样蛋白-PET结果和预后的建议也已经发表。不过，沟通MCI的预后对临床医师来说仍然具有挑战性，很少有人向MCI患者提供关于痴呆风险具体或个体化的信息。

MCI个体化风险信息的明显缺乏，是临床医师不愿进行预后信息沟通的原因之一，最多只能为患者提供“一半可能”的判断。然而，最近的证据表明，经过验证的、具有良好准确性和外延性的预测模型可在基于生物标志物证据的基础上，对MCI患者进行个体化的预后判断。这意味着，尽管仍需进行前瞻性的临床验证，但这些模型的临床应用已经为期不远。在群体层面上，对于出现主观认知下降而在记忆门诊就诊但认知正常的个体，生物标志物具有痴呆发病的预测价值。应该注意的是，生物标志物阳性且主观认知下降的个体，至少有一半在5年内不会进展为痴呆。对于这一人群，个体化的风险模型还不能实际应用，因为其外部验证不理想。简而言之，将生物标志物的发现转化为具体的、个体化的痴呆风险并非易事。因此，临床医师不愿沟通这些信息是可理解的。在这种背景下，考虑到BHSs的目标人群是认知正常的个体，我们目前是否有数据可以得出可靠的痴呆风险估计是值得怀疑的。风险沟通的好坏决定于其依赖的模型，显然，我们还需要做更多的工作。

3.2 研究场景

为了识别AD或痴呆的高风险个体，临床（药物）试验和前瞻性研究已经开始将APOE和淀粉样蛋白-PET检测作为筛查工具[例如，AD预防倡议产生计划，无症状AD的抗淀粉样蛋白治疗（anti-amyloid treatment in asymptomatic Alzheimer’s disease，A4）研究，淀粉样蛋白-PET影像预防AD——诊断和患者管理（amyloid imaging to prevent Alzheimer's disease-diagnostic and patient management study，AMYPAD）研究]。虽然APOE-ε4载体和淀粉样蛋白-PET阳性的意义不同，但试验方案已经采用了关于披露APOE和淀粉样蛋白-PET检测结果的类似推荐。

目前已经开展了多项研究以评估在试验背景下向认知正常的个体披露此类AD生物标志物测试结果的安全性（表1）。多数研究表明，披露AD生物标志物的结果（在测试前教育和心理筛查之后）不会导致短期的负面心理后果。但参与研究的高积极性个体的结果并不是总能推论到一般人群。此外，现有的披露协议中没有一项涉及实际的风险沟通，这意味着需考虑到特定的时间框架（如若干年内的风险）的情况下罹患痴呆风险的准确程度。此外，还需要更多的研究来检验更广泛的影响，包括有益的和有害的，以及在更长时间内的影响。

表1 调查APOE和淀粉样蛋白-PET测试结果披露对研究参与者影响的研究汇总

3.3 脑研究登记

这部分我们将介绍3项旨在促进处于疾病早期阶段的个体进行试验入组的脑研究登记。这些登记的成功，反映了社会对大脑研究、预防和脑健康的高度关注。

3.3.1 BBDPS研究：关于风险因素披露的研究及其相关登记

与巴塞罗那β痴呆预防研究（Barcelona βeta dementia prevention study，BBDPS）相关的登记旨在从普通人群中招募主观认知下降或MCI的个体。该研究的登记人群为“感觉到他们的记忆或认知状态发生了变化”的个体。登记表有助于高效的招募策略，筛选不合格率远低于标准比率。此外，BBDPS注册表显示了BHSs的价值，超过50%的注册个体参加了正在进行的（预防）研究。

在披露个人风险估计对情绪影响的第一次评价中，BBDPS研究显示，在研究情况下向认知正常的参与者披露5年痴呆风险既不会增加抑郁情绪，也不会增加焦虑感，因此认为其是安全的。

3.3.2 瑞士脑健康登记

瑞士脑健康登记（www.bhr-suisse.org）旨在促进那些希望对AD和记忆相关疾病的研究做出贡献的人参与研究项目。登记处对所有≥50岁的人士开放。参与者在签署了知情同意书后就会被登记在册，参与的瑞士记忆门诊（日内瓦、洛桑、弗里堡、圣加伦或卢加诺）研究人员可以联系他们，并提供参与研究的机会。瑞士脑健康登记网站提供关于脑健康生活方式的一般性建议，但不向登记者提供个人痴呆风险的信息。

3.3.3 荷兰脑研究登记

荷兰脑研究登记开始于2017年，旨在加快招募受试者参加荷兰目前和未来的临床脑疾病研究。到目前为止，已有超过20 000名受试者报名（58±11岁，其中78%为女性）。注册者使用他们的个人在线端口上传人口学信息、病史、痴呆家族史、药物使用情况及生活方式等信息。研究/试验注册者的预筛选完全基于这些自我报告的信息。出于这个原因，荷兰脑研究登记中心选择不向登记者提供任何关于他们罹患AD和（或）痴呆的个人风险信息。

2019年1-6月，研究者对5个重点小组（每组3～8名参与者，共28人）进行了包括登记动机在内的登记体验调查。登记动机除了利他主义的原因（科学/社会贡献）和与家庭有关的原因（遭遇脑疾病的家庭）外，获得脑健康信息以及得到改善或维持脑健康的知识也是登记者注册的重要原因。这些发现提示，低门槛网络研究（如荷兰脑研究登记）的许多登记者代表了设想的BHSs的目标人群。

4 风险沟通的实用建议

4.1 如何沟通风险

表2中列举了9项如何沟通痴呆风险的实用建议，这些建议综合了肿瘤学领域的现有指南和证据。网络工具ADappt（www.ADappt.health）中有一个痴呆风险计算的工具，其中有一份考虑到这些建议的沟通表。

表2 脑健康服务中风险沟通的实用建议

4.2 管理预期：沟通不确定性和共享决策

风险预测是关于个人未来的概率陈述，其本身就存在不确定性。即使生物标志物检测确定了疾病诊断，通常也不能提供关于疾病严重程度或病程的确定性信息。此外，有时候没有高质量数据的支持，而且即使有高质量数据，也可能存在多种解释甚至相互矛盾，因此风险模型永远不会完美。关于不确定性的沟通是风险披露的一个重要方面，事先管理预期很重要，应告知患者沟通过程并不能降低不确定性。目前推荐的一种沟通不确定性的方法包括以下3个步骤：①把不确定性正常化，承认个体希望更多的确定性，同时解释不确定性在这种情况下是固有存在的；②通过承认不了解事情是令人不愉快的来管理个体对不确定性的情绪；③激励个人专注于现在和目前的生活，而不是沉溺于不确定性，从而帮助他们应对不确定性。

风险沟通不仅仅是简单的披露检测结果（即单向信息提供），还包括个人及其亲属想知道什么以及何时知道（即双向信息交换）。尤其是个体可能以不同方式来权衡了解痴呆风险的潜在危害和获益，这决定于各自的价值观、需求和情况。共享决策过程（shared decisionmaking，SDM）提供了一种综合分析证据、医疗服务专业人士的专业意见和个人偏好，从而对是否进行AD和（或）痴呆风险生物标志物检测的决策方法。本文提出了4个步骤：①告知个体要作出偏好倾向性的决定；②解释各种选择，包括利和弊；③讨论在他/她的情况下，什么对个体是重要的；④讨论个人在决策中的偏好角色并做出决定。总体而言，SDM已被证明可以鼓励健康促进行为，减少不适当或不必要的治疗，并提高患者和临床医师的满意度。

5 讨论

本文回顾和综合了目前的证据，以制订沟通痴呆风险的实践建议。根据肿瘤学领域的证据，考虑到风险从定义上就意味着不确定性，风险沟通应建立在SDM的基础上。风险沟通的最佳实践建议包括使用绝对风险、可视化显示和时间范围。

记忆门诊的患者存在症状和体征。在这种情况下，风险沟通仍有改进的空间。相关研究也提供了一些经验，如已经制订了披露APOE和淀粉样蛋白测试结果和痴呆风险的操作规程，研究表明生物标志物披露在短期内是无害的。但这种披露常常只是提示这些生物标志物的发现“可以视为痴呆的危险因素”，没有具体说明风险的时间框架或确切程度，也没有将这种风险与痴呆的一般风险评估（没有生物标志物的信息）或基于个人整体的风险评估（如纳入心血管因素）联系起来。到目前为止，越来越多的人想了解自身风险，尤其是其意义。

在其他领域，如肿瘤学，人们对描述风险的最佳方式进行了相当多的研究。依据在记忆门诊就诊的MCI患者生物标志物的研究结果，ADappt（www.ADappt.Health）首次尝试将这些建议整合到风险沟通中。然而，风险沟通不仅仅是如何沟通，更重要的是要说什么。在BHSs的目标人群——认知正常的个体中进行这种类型的风险沟通的步伐非常大。尽管群体水平的发现明确支持生物标志物的预测价值，但这些相同的发现也在病程中展示了很大异质性，因此向个体水平的转化是有限的。从生物标志物异常到痴呆的发病需要很长的时间，这就解释了为什么需要大队列的长时间随访研究。

5.1 挑战

关于特定风险沟通策略有效性的证据主要来自于在其他医学领域收集的数据，如肿瘤学。在将证据用于AD和痴呆领域时，需要谨慎处理一些重要的差异。在肿瘤学中，在给出患者肿瘤诊断的同时，还会给患者提供循证治疗方案的选择，以及对已知的生存概率和其他的风险和获益的解释。相比之下，对于AD，我们需要沟通的是基于生物标志物的疾病证据，以预测未来发展为痴呆的可能性。这些差异强调了在AD的背景下对风险沟通进行更具体研究的必要性，以及实施精准的痴呆预防措施的必要性。

一般来说，风险信息较难解释，高风险的个体也难以理解。痴呆的风险沟通尤为困难，因为没有明确的事件来定义发病，另外，AD等神经退行性疾病固有的认知障碍可能会阻碍沟通和理解，也是一个额外的障碍。目前还有一个特别的挑战，AD和痴呆这两个术语在公众中是被混用的，公众也并不了解AD的新定义是可能在晚期导致痴呆的潜在疾病。公众，甚至专业人员也对其有过多的混淆（语言），这使得确定清晰的风险沟通最优策略更加困难。

最后，关于是否及如何将诊断性检测和风险沟通纳入国家医疗保健取决于卫生保健服务的国家结构和区域政策，各国的医疗保健/报销制度均有不同。

5.2 未来的研究方向

在痴呆风险沟通的影响方面，需要更多的证据，以便能够充分告知、作出（共享）决策和管理预期。更具体地说，我们需要在以下3个领域系统地评估不同风险沟通方法/策略的相对优势：①认知领域，反映人们对风险的认知和理解，如回答与可能性相关问题的准确性；②情感领域，涉及社会心理影响，包括耻辱感，以及个人对沟通策略的偏好或满意；③行为领域，人们改变行为的意愿，或他们的实际行动，如改变生活方式。

此外，研究应重视个体对了解痴呆风险后反应的影响因素，因为不同人之间的差异可能会调节风险沟通和相关结果之间的关系。因此，“一刀切”的方法是行不通的。文化差异、少数群体以及教育背景等均可能有很大的相关性。对调节因素和个体差异的认识，有助于综合个体的性格特点、个人需求、偏好、价值观和情况，制订真正个体化的、量身定做的预防痴呆策略。

继而，基于这些证据，我们应该制订一个循证痴呆风险沟通方案。尽管有关不同策略对相关结果影响的证据是坚实的基础，但也需结合卫生保健专业人员和目标人群的建议，以及利益相关者的接受程度，这些都是风险沟通获得最佳实施的保障。最后，（电子）工具可用来辅助专业人员进行交流并促进其对沟通方案的遵守。

6 总结

一方面随着人们对AD的认识不断加深以及生物标志物的出现，另一方面随着人们对预防策略的日益重视，人们越来越需要了解痴呆的早期风险。随着血液生物标志物和疾病修饰治疗技术的到来，这一需求甚至会进一步增加。因此，痴呆风险沟通显得至关重要，但也具有挑战性，因为在个人层面上讲述什么信息（即实际风险），如何以最佳方式进行风险沟通，从而最大限度地提高这些信息的预期影响并将其危害降至最低等方面，目前还缺乏证据。现有证据提示，风险沟通应该是精确的，包括使用绝对风险、视觉显示和时间框架，基于SDM，并说明任何可能情况的固有不确定性。制订BHS循证痴呆风险沟通方案所需的下一步措施包括系统地评估不同风险沟通策略对情感、认知和行为预后的相对优势，并特别关注个体差异。