浅谈供应商的GMP远程审计

唐永智

摘要：在诸如新冠疫情期间，由于旅行限制、健康风险或地方发布的其它限制，可能无法进行现场供应商现场审计活动。根据药品管理法的要求，以GMP[1]及远程审计指南[2]为依据，通过有组织的供应商远程审计流程，对供应商远程审计进行合理的计划和安排，正确的实施，有效地跟踪和评估，对保证供应商与相关质量要求的符合性，有效地确认供应商的状态，以证明供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。

关键词：供应商;审计;GMP

【中图分类号】F239.0 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--02

前言

药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或功能主治、用法和用量的物质;生产药品应当对供应原料、辅料等的供应商进行审核，保证购进、使用的原料、辅料符合药用要求以及药品生产质量管理规范的要求[3]。因此，需对已经确认的物料供应商进行维护和证明其能持续提供符合要求的物料，这可通过对供应商进行定期审计来实现[4]。

供应商的审计的主要内容包括资质证明文件、质量保证系统、人员机构、厂房设施和设备、生产工艺流程和管理、物料管理、质量控制系统、文件系统[5]。但由于目前新冠疫情的影响，如旅行限制、健康风险等因素，导致可能无法进行供应商现场审计活动;在这种情况下可以沟通、访问系统、共享和审阅文件及其他信息的方式对供应商的现场进行评估，这种评估活动即为远程审计;它是供应商审计的另一种方式。本文根据笔者的供应商审计经验，结合《药品生产质量管理规范》和《Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments》等法规和标准、指南对物料供应商的远程审计方式和活动进行探讨。

正文

1、资质证明文件

在对供应商开始审计前，无论是采用现场审计方式或远程审计方式对供应商进行审计，对供应商的资质证明文件进行审核将有助于了解所审计的供应商及其所提供物料的情况。主要审核的资质证明文件有供应商简介、主要产品及质量体系认证情况、营业执照的真实性、生产或经营许可证的范围、所提供的物料是否处于生产或经营范围、以及是否有行业证书或注册证书或关联审评登记信息等文件。

2、远程审计准备

2.1可行性评估

考虑到供应商生产活动及质量体系地动态性，需要对供应商的远程审计活动的风险进行评估，进一步为采用远程审计活动是否适当和可行性作出决策。而该项活动的风险评估基于向供应商发送远程审计风险评估问卷调查表，并收到回复的情况下进行的;如果对于该项活动的风险评估结果认为进行远程审计不可行时应停止远程审计活动，待旅行限制或健康风险解除时尽快安排进行供应商的现场审计检查，以确保其能持续提供符合要求的物料。

2.2远程审計的通知和沟通

基于供应商的远程审计活动的风险评估处于被可接受和认可的情况下时，应起草类似于现场检查的计划，列明要检查的现场区域、检查时间表、文件清单;并将该计划通知于供应商处。虽然供应商具有支持远程审计的IT工具和能力，但为了确保远程审计活动的顺利开展，应尽快与供应商进行联系并知悉其所具有的IT工具和能力，如电话会议、电视视频会议、实时共享计算机系统屏幕、实时摄像机镜头或录像、视频会议平台等;且在开始进行远程审计前对所使用的IT工具和通讯平台进行测试以验证其适用性。

3、远程审计实施

3.1首次会议

首次会议通过视频会议进行，双方在首次视频会议中所进行的展示方式是实时共享的计算机系统屏幕内的信息和内容。首先由审计方对远程审计的过程和方式、计划、审计人员进行简要概述和介绍;而后由供应商对其公司概况、质量体系、陪同审计人员进行简要概述和介绍，并说明在远程审计过程中对各现场检查过程中所使用到的可以连接到视频会议平台的可移动摄像IT工具。

3.2远程审计的实施

由于受限于摄像设备的摄像过程与角度的因素，在审计过程中主要与供应商之间以沟通与展示、共享的方式进行。

3.2.1物料管理

物料管理是生产过程中的主要管理系统，也是保证最终产品质量的要素之一。物料流转涵盖从原辅料进厂到最终产品销售的全过程。远程审计的重点是物料和产品的接收、贮存、发放、使用和发运是否正确，是否有控制措施防止污染和交叉污染、混淆、差错。例如：供应商展示的物料接收记录是否仅凭物料的分析报告接收，而不去参照以经批准地合格供应商名单进行;仓库现场展示的物料和产品是否与地面有有效的物料隔离;所展示的各批次物料和产品是否有唯一的内部代码分别记录和存放及适当的标识;所展示的退货及不合格物料和产品是否也分别记录、存放并经相关程序批准后的处理等等。

3.2.2厂房设施与设备

厂房设施与设备作为生产过程中的硬件部份，是质量系统的重要组成。厂房设施的合理布局及必要地维护能够为生产过程提供可靠的保障，最大程度地降低污染和交叉污染、混淆和差错的发生。通过使用摄像机对厂房设施与设备进行远程审计时，首先对现场厂房设施平面布局图、设备平面布局图、工艺流程平面图进行了解和查看，将对在审计过程中审计人员的定位和熟悉整个厂房设施与设备的管理与维护有非常大地帮助。远程审计的重点是厂房设施与设备是否能最大程度地降低产生污染和交叉污染、混淆及差错的风险。例如：是否与抗生素、生物制品等同处于一工厂或厂房内;厂房实施布局是否满足生产工艺及检验要求所具有的足够空间，并有良好的分区管理;是否有防止昆虫进入的设施与设备，并有控制记录;是否有单独的取样区，取样环境是否与生产环境一致;设备是否专用于一个品种的生产，是否对产品质量有不利影响;设备是否在清洁和干燥的条件下保存，保存时限是否经过验证;各衡器、量具、仪表是否已经校准和检定，并有标识及标明有效期;空调净化系统和生产工艺用水系统是否定期进行质量检测及清洗、消毒等等。6FC864DB-124F-45C5-9BCB-FABE938FF634

3.2.3生产工艺流程和管理

生产工艺流程和管理对最终产品质量起到至关重要的作用，有效地过程管理和控制能够保证按照既定生产工艺流程所生产出来的产品符合质量标准的要求。由于对于生产工艺流程远程审计时受限于生产车间内的通讯网络和安全因素地影响，远程审计的重点是生产过程是否存在物料的混淆、设备和现场及人员污染，从而导致影响产品质量的情况发生;保证生产全过程处于良好地质量控制状态。例如：人员进入控制区（洁净区）是否按相关程序进行，工作服是否生产环境相适应;生产的每一阶段是否有必要地措施保护和免受微生物和其它污染、交叉污染;是否将不合格批次与合格批次进行混合;是否对生产过程进行质量监控和环境监测并予记录;生产期间使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、设备及操作间是否有标识;是否有再加工、返工和重新加工的程序及活动;标签的接收、使用和销毁过程是否有措施避免错误和混淆等等。

3.2.4质量控制系统

质量控制系统是确保所生产的产品适用于预定的用途，保证最终产品的正确性和质量符合性;通过实验数据证明最终产品质量的稳定性。同样的，对于质量控制系统远程审计的区域与范围也受到质检实验室内的通讯网络和安全因素地影响，远程审计的重点是质量控制系统的人员、设备、设施是否与生产规模相适应。例如：是否经批准的取样操作管理文件;样品的容器是否有相应的标识;检验过程是否有可追溯的记录并经过复核与审计追踪，确保结果与记录的同步及一致性;各计算机机系统的权限管理是够独立及正确分配;用于产品或物料质量调查或追溯的所涉及地物料、产品进行留样;留样样品是否采用模拟包装或市售包装的包装形式，及留样样品与台账地一致性;试液、试剂、培养基是否按规定进行领取、配制和使用;检定菌是否按规定保存、传代和使用等等。

3.2.5质量保证系统、人员机构、文件系统

质量保证系统、人员机构和文件系统在GMP活动中通常以标准操作规程和记录地形式进行展示和记载;在远程审计时参照之前的远程审计准备时中发送至供应商处的文件和记录审计清单为主，远程现场审计过程中发现疑惑问题为辅地原则对该三个系统进行检查;供应商对于该系统的远程展示可采用在共享计算机桌面中展示各文件或记录扫描件，或者采用可接入视频会议平台的投影仪进行实时共享地方式进行。

3.2.5.1质量保证系统

质量保证[6]是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素。是为使药品能满足质量要求而在质量体系中实施地有计划和系统的活动，它包括了变更控制、偏差管理、纠正与预防措施、供应商管理、自检、投诉、召回、验证与确认、风险管理、委托生产与检验等。远程审计的重点是质量保证要素在质量体系中实施是否能满足质量要求。例如：是否建立变更控制系统，并对涉及产品质量的变更进行评估和管理;是否建立偏差管理程序、纠正与预防措施，并对投诉、召回、偏差、自检等影响产品质量的活动或事件进行调查并采取纠正和预防措施;是否建立有供应商管理文件，并对供应商实施了质量审计活动;是否涉及有委托生产和检验的活动，且符合国家相关法规的要求;是否建立有产品召回管理文件，及发生的产品召回事件和记录;是否建立有产品投诉管理文件，及发生的产品投诉事件和记录;是否建立有验证与确认管理文件，及产品工艺验证活动是否按规定开展，各设备是否开展性能确认与清洁验证等;是否建立有风险管理文件，并保存有对涉及产品质量所开展风险评估活动的记录等等。

3.2.5.2人员机构

人员机构是质量体系建立和运行的基础，质量体系实施地各要素均需具有适当资质的人员去完成，它的要求主要包括人员资质、培训等。远程審计的重点是是否配备有足够及具资质的管理和操作人员以确保质量体系的有效运行。例如：是否建立有与药品相适应的管理机构及独立的质量管理部门，制定有组织机构图和质量组织机构图;各管理负责人是否为全职，及生产管理负责人和质量管理负责人是否由不同人员进行任职;是否建立有人员培训文件与计划，并对人员进行上岗前和在岗位期间进行必要的培训和考核;是否建立有人员卫生和健康管理文件，并定期进行健康体检避免传染性疾病污染药品等等。

3.2.5.3文件系统

文件系统作为质量管理体系的基本组成部分，所有涉及到GMP方面的生产、质量、储存和运输等相关的所有活动均需通过文件和记录证明。远程审计的重点是文件系统能否保证质量体系的有效运行。例如：各类文件的审核和批准是否满足GMP要求，且内容符合药品生产许可及注册批件的要求;现行使用的文件是否定期回顾和审核;各记录的填写是否GMP要求及如实填写且具追溯性;是否有产品工艺规程及配套有相应的生产记录;是否建立有产品质量标准及配套有检验记录;验证资料等重要文件是否被长期且妥善地保存等等。

3.3末次会议

远程现场审计结束后进行一次末次会议，对远程现场审计过程中观察到地问题进行讨论和总结，将会弥补或消除远程现场审计过程中由于受限于检查区域和范围地影响所造成的误解或疑惑;末次会议也采用于首次会议时使用到的IT工具进行，双方在会议中所进行的沟通围绕审计过程观察到地问题为主，审计人员最终以供应商对于问题答疑的充分性按GMP原则和要求确定缺陷项。

4、远程审计报告

远程审计报告应对远程审计过程中检查区域和未检查活动进行简要说明，以及列出远程审计过程中接触的人员姓名和职务，结论与缺陷项。如果评估为合格的，则应基于风险评估地等级于报告中列明下次再审计的周期;如果评估为不合格的，停止该供应商涉及物料地相关采购、使用活动，直到可以进行现场检查及通过检查为止。对于远程审计过程中发现的问题，应要求供应商提交打算采用的纠正与预防措施，以及完成整改实施的时间;在评估纠正与预防措施的实施情况和有效性，并确认整改符合要求后，才结束单次的审计活动。

结论

供应商审计只是一个抽样调查的过程，审计期间发现的实例和缺陷项不一定代表所有不符合项。远程审计活动是受限于具有支持远程审计的资源和IT能力的影响，同时对供应商场地进行远程现场审计活动时也会受到通讯网络信号和安全要求的影响。为了远程审计活动能最大程度地达到现场审计的效果，必须对远程审计活动的可行性进行充分地评估，且与供应商进行深入地沟通和确定远程现场审计的范围和区域后制定详尽的远程审计清单，以促进远程审计活动详尽地顺利开展。

参考文献：

[1]《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（卫生部令第79号），2011年1月17日

[2]《Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments》，2020年10月15日

[3]《中华人民共和国药品管理法》，2019年12月1日

[4]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，《质量管理体系：药品GMP指南》，中国医药科技出版社，2011年8月

[5] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，《质量管理体系：质量控制系统与物料系统》，中国医药科技出版社，2011年8月

[6]WHO-Annex 4-Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products：Main Principles6FC864DB-124F-45C5-9BCB-FABE938FF634