基于中医传承辅助平台挖掘张伟治疗失眠的用药规律

王 莹 陈 杰 刘冬玲 韩祖成 王 瑾 张 伟

1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712046；2.陕西省中医医院脑病科，陕西西安 710003；3.西安市中医医院脑病科，陕西西安 710021

失眠主要表现为一系列的睡眠障碍，如入睡困难、睡眠质量差等[1]。它是第二常见的心理健康问题，影响着全球10%到15%的人[2]。失眠的发病率呈上升趋势，且有研究表明失眠与年龄有一定关系，随着年龄的增长也会增加失眠的发病率[3]。流行病学调查显示，我国成年人失眠发病率为38.2%[4]，严重危害人们的身心健康和工作生活，增加了精神性疾病及意外事件的发生[5-6]。西医治疗失眠主要是以非苯二氮卓类、抗抑郁类药物为主的镇静安神药，维持时间短，服用时间长，不良反应多[7-9]。张伟博士出身于中医世家，深研胡希恕经方医学十余载，长期从事失眠的古籍文献及临床研究，强调辨证论治与八纲辨证相结合，从问诊、辨证、合方、药证4 个方面相互精准衔接，临床常常均效如桴鼓。本研究通过中医传承辅助平台挖掘张伟博士治疗失眠的用药规律及辨证特点。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017 年1 月至2020 年12 月就诊于西安市中医医院张伟博士门诊及住院部的失眠患者病例，174 例患者共就诊416 次。

1.2 纳入标准

符合“十三五”规划教材《中医内科学》[10]和《中医内科病证诊断疗效标准》[11]中不寐的诊断标准：①入睡困难或睡而易醒，醒后不寐，重着彻夜难眠，连续3 周以上；②常伴有头昏、头痛、健忘、心悸、疲乏、心神不宁、多梦等症状；③至少就诊2 次。

1.3 排除标准

①其他躯体疾病导致的继发性原发性失眠；②合并有焦虑、抑郁，有精神病且存在自杀倾向；③妊娠或哺乳期妇女。

1.4 数据采集与管理

由两名研究人员专门采用Epidata 构建数据库后，筛选、整理、录入临床资料。在数据成功录成后，由第3 名研究人员对已录的数据审查，以确保录入数据以及数据分析结果的准确性[12]。数据管理及分析采用中医传承辅助平台V2.5 软件，对纳入处方的药物进行分析。参照业内相关标准和共识[13-15]等制订预处理规则，对药物名称进行统一、规范。如旱莲草、墨旱莲统一为墨旱莲；生龙牡拆分为生龙骨、生牡蛎。

1.5 数据分析

进入中医传承辅助平台的“统计报表”和“数据分析”模块对各药物频次、组方规律和潜在新方进行数据分析。

2 结果

2.1 证型频次分布

174 例患者的证型中，单证证型142 例，兼证证型32 例。分布频次最高的证型为气虚水停证、荣卫不和证和气虚证，兼症证型多为血瘀证。单证证型使用频次＞10、兼症证型使用频次＞4 的证型见表1。

表1 证型频次分布

2.2 底方方剂频次分布

频次＞5 的底方方剂排名前三位的分别是补中益气汤、五苓散、桂枝汤。见表2。

表2 底方方剂频次分布（频次＞5）

2.3 药性分布

对纳入处方中416 首方剂的四气、五味、归经进行分析。温性、寒性、平性药使用频率均较高，甘、辛、苦味药使用较频繁，见表3。药物归经前三位分别为脾、肺、胃经，见表4。

表3 药物四气五味使用频次

表4 药物归经使用频次

2.4 中药频次分布

利用上方系统所录入的416 首处方共使用256 味中药，按照从高到低的频次排序，筛选出频次＞80 的中药，共21 味。见表5。

表5 中药频次分布（频次＞80）

2.5 药物关联规则分析

设置支持度个数为108，置信度为0.8，共有9 味核心中药，22 组药对。见表6。

表6 核心药物组合

2.6 基于熵聚类的方剂组方规律分析

设置相关度为5、惩罚度为2 相约束，演化出核心药物6 对，见表7。新处方3 个，见表8。再可视化见图1～2。

表7 新方聚类的核心组合

表8 基于熵聚类的潜在新方组合

图1 用于新方聚类的核心组合网络展示

图2 基于熵聚类的潜在新方组合的网络展示

3 讨论

失眠归属于中医“不寐”范畴。关于失眠发生的病因病机，历代医家对其认识颇为丰富，但均不离《黄帝内经》提出的“阳入于阴则寐，阳出于阴则寤”的总原则。《伤寒杂病论》中提供了不寐的部分组方用药，包括五苓散、猪苓汤、泻心汤类方、桂枝加龙骨牡蛎汤、干姜附子汤、栀子豉汤类方等16 首方剂。张伟博士在《黄帝内经》《伤寒杂病论》认识的基础上总结发现，荣卫不和，则气虚、气机失常、水、湿（痰）、瘀等病理产物均可引起阳不入阴，导致失眠。治疗上，把握辨证论治的原则，提出治疗不寐的系统治疗方案。

结合证型和底方频次分析，发现张伟博士所认为的气虚水停证中的“虚”“水”均属八纲的“里证”。从失眠的病因病机来看，阴阳的盛衰失衡均可引起“阳不入阴”，包括阳盛而不入阴、阳衰而难入阴、阴盛而阻阳入阴、阴衰而难涵阳[16]，从而导致入睡困难、睡眠质量差等。因此，治疗上首选补中益气汤、五苓散为底方进行灵活加减。而且，临床中发现根据脉的有力与否可以判别水邪聚于卫分或荣分，若水邪在气分则用五苓散，若水邪在荣分则用五苓散去桂枝加芍药[17]，以达到精准用药的目的。针对荣卫不和证，则选用桂枝汤为底方获效。同时张伟博士在临床中发现，针对“无症可辨”的失眠患者，可以采用该方作为治疗失眠的基本方使用。

结合药物频次分析，发现张伟博士治疗失眠以益气健脾、健脾祛湿、调和营卫为主，其中生龙骨、生牡蛎具有重镇安神之功，是治疗失眠配伍的必备药对，现代药理研究表明，生牡蛎、生龙骨相配伍，可增强镇静作用[18-19]。茯苓具有健脾祛湿安神之功，研究发现茯苓提取物可改善不可预知性应激大鼠的神经递质及昼夜节律紊乱[20]。桔梗、枳壳具有调理全身气机、达到改善睡眠的作用[21-22]。桂枝、白芍能调和营卫，药理研究表明，桂枝、白芍的活性成分具有镇静、中枢抑制作用[23-24]。柴胡具有调达少阳之气，能透发少阳郁火，使少阳之邪外解于表，以升为要。研究表明[25-26]，柴胡中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d 等为主要抗失眠活性成分。

基于熵聚类分析得到新方组合的3 对药物，新方1、2 突出八纲辨证中的“气滞证”，气滞主要表现为气机阻滞、运行不畅。新方1 以枳壳、桔梗、牛膝、葛根组方。枳壳、牛膝以降为主，桔梗、葛根以升为主，升降正常，则阴阳出入有序，失眠得治。新方2 以黄芩、姜半夏、黄连、白芍、柴胡、陈皮组方，有小柴胡汤、大柴胡汤、二陈汤之意，可和解半表半里之实证失眠，或兼有痰湿者亦可。新方3 以炙甘草、炒白术、神曲、当归、升麻、陈皮、炙黄芪组方，即补中益气汤，具有益气健脾、补益气血之功。现代研究表明[27]，补中益气汤可直接通过调控HPA 轴或间接调节脑内神经递质对弥散性调制系统中上行网状调制系统产生作用，调节睡眠-觉醒节律系统，从而改善睡眠。

综上所述，张伟博士针对失眠治疗以益气健脾、健脾祛湿、调和营卫为主，配伍理气、活血、安神之品，符合失眠“阳入于阴则寐，阳出于阴则寤”的病机，突出了辨证论治与八纲辨证相结合，为临床治疗失眠提供了新思路和新方案，具有很强的临床指导意义。