达格列净对2型糖尿病合并慢性心衰患者TNF-α、hs-CRP与左室舒张功能的影响

宋青青 黄春 劳斌昌 黄云飞 叶文明

【摘要】 目的：觀察达格列净对2型糖尿病合并慢性心衰患者左室舒张功能的影响，探讨达格列净的心脏保护作用机制。方法：选取于2019年6月-2020年6月在湛江中心人民医院就诊的100例T2DM合并HF患者（心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级），将其采用随机对照方法分为对照组（n=50）和观察组（n=50）。两组患者均进行HF标准化药物治疗，对照组予以胰岛素治疗，观察组在对照组基础上予以达格列净治疗。收集两组患者治疗前及治疗6个月时的临床资料，比较两组患者治疗前后B型钠尿肽（BNP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、心房收缩期左心室充盈峰速度（A）、舒张早期左室充盈峰速度（E）、E/A变化。结果：治疗6个月后，两组LVEF、E、E/A较治疗前均有所上升，BNP、TNF-α、hs-CRP、LVEDD、LVEDV、A较治疗前均有所降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗6个月后，观察组LVEF、E、E/A均明显高于对照组，BNP、TNF-α、hs-CRP、LVEDD、LVEDV、A均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：达格列净可通过降低TNF-α和hs-CRP水平减轻2型糖尿病合并心衰患者炎症反应，改善患者左心室舒张功能。

【关键词】 2型糖尿病 慢性心衰 达格列净 左室舒张功能

[Abstract] Objective： To observe the effect of Dapagliflozin on left ventricular diastolic function （LVDF） in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and chronic heart failure （HF）， and to explore the mechanism of cardiac protection of Dapagliflozin. Method： A total of 100 T2DM patients with HF （cardiac functionⅠ， Ⅱ， Ⅲ） admitted to Zhanjiang Central Peoples Hospital from June 2019 to June 2020 were selected and divided into control group （n=50） and observation group （n=50） by randomized control method. Both groups were given HF standardized drug therapy， the control group was given Insulin treatment， and the observation group was given Dapagliflozin treatment on the basis of the control group. Clinical data of two groups were collected before treatment and 6 months after treatment， B-type natriuretic peptide （BNP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， high-sensitive C-reactive protein （hs-CRP）， left ventricular end-diastolic volume （LVEDV）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular filling peak velocity （A） in atrial systole， left ventricular filling peak velocity （E） in early diastole and the E/A ratio were compared before and after treatment. Result： After 6 months of treatment， LVEF， E and E/A in both groups were increased， BNP， TNF-α， hs-CRP， LVEDD， LVEDV and A were decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 6 months of treatment， LVEF， E and E/A in the observation group were significantly higher than those in the control group， BNP， TNF-α， hs-CRP， LVEDD， LVEDV and A were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Dapagliflozin can reduce the inflammatory reaction and improve the left ventricular diastolic function in patients with T2DM complicated with heart failure by reducing the level of TNF-αand hs-CRP.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Chronic heart failure Dapagliflozin Left ventricular diastolic function

First-authors address： Central Peoples Hospital of Zhanjiang， Guangdong Province， Zhanjiang 524037， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.03.001

近年来，由于国民生活方式的改变以及人们生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年升高。根据国际糖尿病联盟的最新调查数据显示，目前大约有4.63亿成年人患有糖尿病，到2045年，这一数字预计将增加到7亿。其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占90%，T2DM已成为最常见的慢性非传染性疾病之一[1]。心力衰竭（heart failure，HF）是T2DM最常见而且最严重的心血管并发症。T2DM患者由于高血糖、高胰岛素、高脂血症等原因引起血管病变、自主神经病变、炎症反应等一系列并发症，这些并发症可以导致心肌结构及功能发生变化，从而导致HF的发生。根据文献[2]报道，糖尿病患者发生慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的概率为非糖尿病患者的4～8倍。因此早期发现与干预治疗左室舒张功能不全对提高T2DM合并HF患者预后，减少死亡率尤为重要。

近来，炎症反应在T2DM、HF的发生和发展中的作用越来越受到人们重视。前面研究已证实达格列净可以通过抑制白细胞介素-6发挥抗炎作用从而缓解HF，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）是炎症时最早表达的促炎性细胞因子，它能够诱导和激活多种炎性因子的表达，从而共同参与HF的发生与发展。超敏C反应蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平与心力衰竭密切相关。有研究表明通过抑制TNF-α、hs-CRP的表达可以治疗心衰[3-4]。本课题拟通过达格列净治疗2型糖尿病合并慢性心衰患者，评价达格列净能否通过降低患者体内TNF-α和hs-CRP水平从而改善T2DM合并HF患者左室舒张功能，旨在为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集于2019年6月-2020年6月在湛江中心人民医院内分泌科就诊的100例T2DM合并HF患者（心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级），年龄47～66岁，平均（57.23±8.06）岁。（1）纳入标准：所有患者均符合世界卫生组织关于2型糖尿病的诊断标准，三多一少症状，随机静脉血葡萄糖>11.1 mmol/L，或者空腹静脉葡萄糖>7.0 mmol/L，或者OGTT 2 h静脉血葡萄糖>11.1 mmol/L，重复做一次。CHF诊断依据美国纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅰ～Ⅳ级。（2）排除标准：合并1型糖尿病、酮症酸中毒、重度心衰、感染、低血压、肝肾功能全、恶性肿瘤等相关疾病。采用随机对照方法将患者分为对照组（n=50）和观察组（n=50）。该研究方案经湛江中心人民医院伦理委员会批准，所有入选患者均已签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均进行HF标准化药物治疗（ACEI+硝酸酯类、阿司匹林、他汀类、利尿剂）。对照组予以胰岛素（商品名：诺和锐30，生产厂家：诺和诺德制药有限公司，批准文号：注册证号S20140140，规格：3 mL︰300单位）降糖治疗，观察组在对照组基础上予以达格列净（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字J20170040，规格：10 mg×14片）降糖治疗，10 mg/次，1次/d，两组患者均治疗6个月。

1.3 观察指标 在治疗前及治疗6个月后收集患者FPG、BNP、TNF-α、hs-CRP、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末内径（LVEDD）、心房收缩期左心室充盈峰速度（A）、舒张早期左室充盈峰速度（E），并计算E/A比值，比较治疗前后各指标的差异，记录药物不良反应发生情况。在治疗期间，患者若不能耐受药物不良反应、不遵守治疗计划或治疗无效等可以退出试验。血糖测定采用葡萄糖氧化酶（HK）法。HbA1c测定采用高压液相色谱法。BNP测定采用化学发光法，电解质测定采用离子选择电极法。TNF-α测定采用酶联免疫吸附测定法，hs-CRP测定采用免疫比浊法，超声心动图采用飞利浦 Sonos7500 彩色多普勒超声心动图仪。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，組间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者的年龄、性别、血压、FPG、HbA1c、BMI及糖尿病病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组治疗前后心功能指标变化比较 与治疗前相比，两组患者治疗6个月后LVEF、E、E/A均有所上升，LVEDD、LVEDV、A均有所降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组LVEF、E、E/A均明显高于对照组，LVEDD、LVEDV、A均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后BNP、TNF-α和hs-CRP水平比较 与治疗前相比，两组患者治疗6个月后BNP、TNF-α和hs-CRP水平均有所降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，观察组BNP、TNF-α和hs-CRP水平均明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 兩组患者治疗期间不良反应事件发生情况比较 治疗期间，观察组出现1例泌尿系感染，5例低血糖，对照组出现3例低血糖，两组不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

HF的发生、发展与炎症有着密切关系。自1990年Levine等[5]初步探讨了炎症因子在HF中的作用以来，炎症因子对HF患者心脏结构和功能的影响，特别是对HF患者病程的影响逐渐成为研究热点，并针对炎性细胞因子为目标开展了多中心的临床试验研究[6-7]。炎性细胞因子包括血管紧张素Ⅱ、TNF-α、hs-CRP、IL-1β、IL-6等。TNF-α是炎症时最早表达的并且能够促炎性细胞因子表达的细胞因子，它可以诱导和促进多种炎症细胞因子的表达，并和这些炎症因子共同参与HF的发生和进展。TNF-α是细胞因子网络中最关键的因子[8]。通常情况下TNF-α主要由致敏的单核/巨噬细胞以及内皮细胞分泌，HF时衰竭的心肌细胞也可表达TNF-α。容量负荷过度可以促进TNF-α的产生，并可诱发全身性及心脏局部的炎症反应。有研究发现在HF大鼠的心脏中有1型TNF-α受体表达，升高的TNF-α和IL-1β相互协同作用可以诱导下调心脏M2受体蛋白和mRNA的表达，导致M受体的功能性脱敏[9]，从而产生一系列负性作用，如心肌细胞凋亡、心肌收缩功能下降、心室重构以及血管内皮功能损伤等[10]。将HF患者的TNF-α注入小鼠体内，小鼠则发生心力衰竭，表现为心肌细胞肥大、心室肌重构，停止注射TNF-α后，小鼠的HF症状可以完全被逆转，这进一步说明TNF-α的水平可以用来预测无症状个体心力衰竭的发生和发展。

TNF-α可通过以下途径导致HF：一方面，TNF-α通过加速蛋白质的合成，减慢蛋白质分解，从而增加肌动蛋白、肌球蛋白合成，进而导致心室肌肥厚[11]。另一方面，TNF-α可以提高细胞内四氢嘌呤的含量，从而使诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达增加，iNOS使心肌内NO合成增加，含有大量NO引物的炎性细胞与心肌细胞和微血管内皮细胞结合，从而使心肌细胞的收缩功能减弱。通过这一系列反应，既可以抑制心肌细胞的收缩，还可以触发细胞凋亡，导致有活力的心肌细胞进行性减少，从而使左室壁变薄、左室扩大、左室舒张末期内径增大、左室功能进行性恶化、左室纤维化，引起左室重构，从而导致HF[12]。最后，TNF-α还可以通过核转录因子途径激活心肌组织金属蛋白酶，从而引起心肌重构，最终导致心功能减退[13]。

hs-CRP是由肝脏细胞根据IL-6的信号而产生的一种急性期促炎性细胞因子[7]。HF时，心肌细胞的损伤和坏死可以引起单核巨噬细胞在心脏局部聚集以及激活，从而引起TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子释放增多[4]。IL-6可以诱导肝脏细胞合成较多的急性期炎症反应蛋白，如hs-CRP等。炎症细胞内含有hs-CRP受体，沉积在血管内皮炎症病灶的hs-CRP与hs-CRP受体结合从而活化炎症细胞，炎症细胞一方面通过产生细胞因子直接或者间接引起血管内皮细胞受损，导致心肌细胞供血不足，引起心肌缺血，另一方面通过激活补体系统，加重心肌损伤，加重HF[14]。近来研究资料表明，HF时hs-CRP水平高低与心力衰竭的严重程度呈正相关[14]。因此，hs-CRP在一定程度上可作为预测心血管疾病事件风险因素[5]。

达格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，可以通过抑制葡萄糖在肾脏中重吸收而发挥降糖作用。Soga等[15]最先将达格列净运用于T2DM合并HF患者，他们发现达格列净可以改善CHF患者左室舒张功能，但其具体机制尚不明确。因此，近来国内外进行了大量研究发现达格列净可以改善急、慢性心功能不全[16-18]，Ye等[19]在BTBR小鼠研究中发现达格列净可以通过激活AMPK途径，降低TNF-α和hs-CRP水平，从而抑制炎症反应，发挥抗炎、抗纤维化的作用，并且这一作用不依赖于患者血糖水平的降低。

本研究发现两组患者体内TNF-α和hs-CRP水平均升高，证实了心衰患者体内存在炎症反应，TNF-α和hs-CRP在心衰发生发展中起重要作用。HF患者经过6个月治疗后左室舒张功能明显改善，这与国内外研究结果一致[15-16，18]。治疗后，患者体内TNF-α和hs-CRP水平较对照组明显下降，这说明达格列净可以通过降低TNF-α和hs-CRP水平减轻炎症反应，从而改善左室舒张功能，这一发现与Ye等[19]的结果一致，因此，笔者推断达格列净可以抑制TNF-α和hs-CRP的表达，进而减轻炎症反应，从而发挥心脏保护作用。

本文从炎症角度研究达格列净对左室舒张功能的作用，但本研究由于是单中心，样本量少，未能详细地从某一通道机制中阐明其具体作用过程，今后尚需要进一步深入研究。

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（收稿日期：2021-06-25） （本文编辑：姬思雨）