不同新辅助化疗方案对局部晚期乳腺癌患者Ki-67表达及免疫功能的影响

吴雄 王增燕 郭毓娟 陈建辉

【摘要】 目的：探讨不同新辅助化疗方案对局部晚期乳腺癌（LABC）患者Ki-67表达及免疫功能的影响。方法：选择2018年10月-2020年10月于福建医科大学附属漳州市医院治疗的84例LABC患者，按随机数字表法将其分为两组，各42例。对照组采用新辅助TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）化疗方案治疗，观察组采用新辅助TAC（多西他赛+吡柔比星+环磷酰胺）化疗方案治疗，连续治疗4个疗程。比较两组临床疗效、Ki-67表达、免疫功能、肿瘤标志物及不良反应。结果：治疗4个疗程后，观察组治疗总有效率（RR）、CD4+均高于对照组，CD8+及细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖类抗原153（CA153）、Ki-67阳性率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：LABC患者采用新辅助TAC化疗方案治疗，能改善患者免疫功能，降低Ki-67表达及CYFRA21-1、CA153水平，且并未增加不良反应，可作为治疗LABC安全有效方法。

【关键词】 乳腺癌 多西他賽 表柔比星 吡柔比星 环磷酰胺 Ki-67 免疫功能

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different neoadjuvant chemotherapy regimens on Ki-67 expression and immune function in patients with locally advanced breast cancer （LABC）. Method： A total of 84 LABC patients treated in Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University from October 2018 to October 2020 were selected and divided into two groups according to the random number table method， 42 cases in each group. The control group was treated with neoadjuvant TEC （Docetaxel + Epirubicin + Cyclophosphamide） chemotherapy regimen， and the observation group was treated with neoadjuvant TAC （Docetaxel + Pirubicin + Cyclophosphamide） chemotherapy regimen， continuous treatment for 4 courses. The clinical efficacy， Ki-67 expression， immune function， tumor markers and adverse reactions were compared between two groups. Result： After 4 courses of treatment， the total effective rate （RR） and CD4+ of the observation group were higher than those of the control group， CD8+ and cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1）， carbohydrate antigen 153 （CA153） and Ki-67 positive rate were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： The neoadjuvant TAC chemotherapy regimen in LABC patients can improve the immune function of patients， reduce the expression of Ki-67 and the levels of CYFRA21-1 and CA153 without increasing adverse reactions.It can be used as a safe and effective method for the treatment of LABC.

[Key words] Breast cancer Docetaxel Epirubicin Pirarubicin Cyclophosphamide Ki-67 Immune function

First-author’s address： Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Zhangzhou 363000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.03.017

乳腺癌属于女性常见的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于局部晚期，手术可切除率较低。新辅助化疗为治疗局部晚期乳腺癌（LABC）的常用方法，能够通过局部肿瘤降期，提高保乳率，为患者创造手术条件[1-2]。新辅助TEC化疗方案（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）、新辅助TAC化疗方案（多西他赛+吡柔比星+环磷酰胺）为LABC治疗中两种常用新辅助化疗方案，但临床上针对采取何种新辅助化疗方案治疗尚未形成统一标准[3-4]。鉴于此，本研究将探讨新辅助TEC与TAC化疗方案对LABC患者Ki-67表达及免疫功能的影响，以期为LABC化疗方案的选取提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年10月-2020年10月于福建醫科大学附属漳州市医院治疗的84例LABC患者。按随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组42例。（1）纳入标准：①均为女性患者，经穿刺活检病理组织学检查确诊;②美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌临床分期：Ⅱ、Ⅲ期;③肿块大小可测量，且无远处转移;④预计生存期≥3个月，Karnofsky评分≥70分。（2）排除标准：①合并其他系统原发性肿瘤;②妊娠期、哺乳期;③对化疗不耐受;④合并干燥综合征等自身免疫疾病;⑤患有精神疾病。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组采用新辅助TEC化疗方案治疗：静脉滴注多西他赛（生产厂家：Aventis Pharma S.A.，批准文号：注册证号H20150133，规格：1.0 mL︰20 mg）75 mg/m2+0.9%氯化钠溶液250 mL，第1天应用;表柔比星（生产厂家：北京协和药厂，批准文号：国药准字H20143165，规格：10 mg）60 mg/m2+5%葡萄糖溶液100 mL，第1天应用;环磷酰胺（生产厂家：Baxter Oncology GmbH，批准文号：国药准字HJ20160467，规格：0.2 g）500 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 mL，第1天应用。观察组采用新辅助TAC化疗方案治疗：静脉滴注多西他赛75 mg/m2+0.9%氯化钠溶液250 mL，第1天应用;吡柔比星[生产厂家：瀚晖制药有限公司，批准文号：国药准字H20045983，规格：10 mg（以C32H37NO12计）]50 mg/m2+5%葡萄糖溶液100 mL，第1天应用;500 mg/m2环磷酰胺+5%葡萄糖溶液500 mL，第1天应用。两组均以21 d为一疗程，连续治疗4个疗程，在化疗期间给予止吐、升白细胞等常规治疗。

1.3 观察指标与判定标准 比较两组临床疗效、Ki-67表达、免疫功能、肿瘤标志物及不良反应。（1）临床疗效：治疗4个疗程后依据实体瘤疗效评价标准评价，所有病灶完全消失且维持≥4周为完全缓解（CR）;病灶最大直径及最大垂直直径乘积减少>50%且维持≥4周为部分缓解（PR）;病灶最大直径及最大垂直直径乘积减少≤50%、增加≤25%为稳定（SD）;病灶最大直径及最大垂直直径乘积增加>25%为疾病进展（PD）[5]。总有效（RR）=CR+PR。（2）Ki-67表达：治疗前、治疗4个疗程后采用免疫组织化学法对穿刺活检组织中的Ki-67表达进行测定，采用半定量法进行评分，染色强度评分：无着色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分;阳性细胞所占百分比评分：<5%为0分，5%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为3分，>75%为4分，计算染色强度评分、阳性细胞所占百分比评分乘积，其中<6分判定为阴性，≥6分判定为阳性。（3）免疫功能：治疗前、治疗4个疗程后采集两组空腹静脉血5 mL，采用Fascalibur流式细胞仪（美国BD公司生产）测定CD4+、CD8+水平。（4）肿瘤标志物：治疗前、治疗4个疗程后采集两组空腹静脉血3 mL，采用电化学发光法测定细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖类抗原153（CA153）水平，试剂盒由罗氏公司提供。（5）不良反应：白细胞减少、肝功能异常及恶心/呕吐、骨髓抑制。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组，年龄24～75岁，平均（53.29±5.71）岁;肿瘤直径3～34 mm，平均（15.82±2.34）mm;AJCC乳腺癌临床分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期22例。对照组，年龄24～78岁，平均（53.34±5.68）岁;肿瘤直径3～35 mm，平均（15.79±2.36）mm;AJCC乳腺癌临床分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期24例。两组一般资料相比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 治疗4个疗程后，观察组治疗RR高于对照组，差异有统计学意义（字2=4.525，P=0.033），见表1。

2.3 两组治疗前、治疗4个疗程后免疫功能与肿瘤标志物比较 治疗前，两组免疫功能与肿瘤标志物比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗4个疗程后，两组免疫功能与肿瘤标志物较治疗前均改善，且观察组CD4+高于对照组，CD8+、CYFRA21-1及CA153均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前、治疗4个疗程后Ki-67阳性率、不良反应发生情况比较 两组治疗前Ki-67阳性率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗4个疗程后Ki-67阳性率低于对照组（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

LABC患者无远处转移病灶，但局部情况较为严重，手术切除难度大，预后相对较差。新辅助化疗已在LABC治疗中不断应用，能抑制肿瘤细胞增殖，控制潜在微小转移灶，将原发肿瘤缩小，降低患者临床分期，提高手术切除率，同时能依据治疗效果对后续治疗方案的制定提供依据[6-7]。

目前表柔比星、吡柔比星等蒽环类药物为治疗乳腺癌最为有效药物，将其与环磷酰胺、紫杉类化疗药物联合使用能提高LABC治疗效果。吡柔比星属于蒽环类化合物，抗肿瘤活性良好，能抑制DNA聚合酶，对核酸合成进行抑制，导致肿瘤细胞死亡[8-9]。表柔比星能作用于细胞核，与其DNA结合，干扰核酸合成，对细胞有丝分裂进行抑制[10]。与表柔比星相比，吡柔比星能克服多药耐药基因P2糖蛋白的干扰，可能具有不同的抗癌谱[11]。多西他赛属于紫杉类化疗药物，主要作用于微管蛋白，能促使微管蛋白形成稳定的微管，对微管解聚进行抑制，阻碍细胞有丝分裂及繁殖，诱导肿瘤细胞凋亡[12-13]。环磷酰胺为细胞周期非特异性药物，能够对细胞DNA、RNA功能进行干扰，抑制DNA合成[14-15]。Ki-67为细胞核蛋白，参与乳腺癌的发生、发展及细胞增殖、分化，随着肿瘤直径的增加及分期的升高，Ki-67阳性率不断升高[16-17]。经研究发现，待乳腺组织出现癌变后，会使细胞骨架从表面脱离，血清CA153水平上升[18]。正常情况下，CYFRA21-1水平较低，待组织发生癌变时会将蛋白酶激活，加速角蛋白降解，释放CYFRA21-1[19-20]。本研究结果显示，治疗4个疗程后，观察组治疗RR及CD4+均高于对照组，CD8+、CYFRA21-1、CA153、Ki-67表达阳性率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率相近。提示与新辅助TEC化疗方案相比，新辅助TAC化疗方案治疗LABC近期效果更佳，有利于降低Ki-67表达，降低肿瘤标志物水平，改善患者免疫功能，且不良反应并未增加，临床应用安全有效。但本次研究纳入病例数较少，仍需后续纳入更多病例进行深入研究，以期为LABC的治疗提供确切依据。

综上所述，新辅助TAC化疗方案治疗LABC是安全可行的，有利于改善患者免疫功能，降低Ki-67表達及CYFRA21-1、CA153水平，且并未增加不良反应的发生，是治疗LABC安全有效方法。

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（收稿日期：2021-05-28） （本文编辑：程旭然）