妊娠新发完全性房室传导阻滞的病因及治疗进展

刘倩 综述 赵卫华 审校

深圳市第二人民医院产科，广东 深圳 518035

完全性房室传导阻滞(complete atrioventricular block，CAVB)也被称为Ⅲ度房室传导阻滞，是由于各种原因导致房室传导系统传导能力降低，来自心房的激动均不能下传至心室从而引起完全性房室分离，属于缓慢型心律失常的一种，严重可致患者猝死[1]。研究报道CAVB 的总体发病率为0.02%～0.04%，而在表面上健康和无症状个体中的发病率低至0.001%[2]。妊娠合并CAVB更是一种相对罕见且存在潜在母儿危险的疾病，目前大多数学者认为其为先天性，其准确患病率的数据尚未见报道，因部分患者在妊娠前并无自觉症状，而在妊娠产检时被初次发现[3]，这部分患者被称之为妊娠新发CAVB。患有CAVB的妇女可能会在妊娠、分娩及产褥期间因严重心动过缓而出现心功能恶化、心衰甚至心源性猝死，流产、早产、低体质量儿及死胎的概率也随之升高，其后代先天性心脏病及其他畸形的发生率也较多[4-5]，可谓一种疾病影响两代人。且往往在妊娠分娩期因症状发作而首次被诊断为CAVB的患者预留给临床医生评估及处理的时间也极其有限，这无疑对临床医生提出了重大挑战，是否一经诊断便给予心脏起搏器治疗仍有争议[6]。如何在保障医疗安全的情况下改善妊娠结局、使患者权益最大化，是值得我们思考的问题。目前关于妊娠期新发CAVB的研究均为病例报道、个案思考，造成疾病发生的原因以及对于此类孕妇的围产期管理和治疗尚无可供参考的成熟化准则，本文因此做综述如下：

1 妊娠新发CAVB的病因

至今病因尚未完全阐明。CAVB本质上是窦房结产生的电信号不能传导到心室的一种传导障碍性疾病，任何可以影响传导效能的因素都可能诱发CAVB，它可以单独出现，也可以与其他心脏异常联合出现，可能是先天存在的，也可能是后天获得的[7]。可能的发病原因有以下几种：

1.1 先天性心脏传导阻滞(congenital heart block，CHB) CHB是指在子宫内、出生时或出生后1个月内发生的心脏传导阻滞，据估计，每15 000～20 000 例活产婴儿中就有1 例患有CHB[8]，而其中大约30%的病例直到成年后由于某种特殊原因如妊娠及分娩才被发现[6]。CHB是一种由于循环中SSA/Ro和/或抗SSB/La 自身抗体经胎盘通道破坏了胎儿心脏传导系统而引起的免疫介导疾病，CAVB是其最常见的表现[9]。在胎儿期，母体抗SSA/Ro和/或抗SSB/La自身抗体经胎盘进入胎儿循环后，可直接结合胎儿心肌细胞的L 型钙通道，并显著但可逆地抑制相关电流，长期接触抗SSA/Ro 抗体可诱发钙通道内化，进而引发钙代谢紊乱，最终导致细胞凋亡和细胞死亡，然后导致局部炎症，如果这个过程没有被停止，炎症损伤将继续进行，最终导致心脏传导系统的纤维化和钙化。这种理论也被称为“钙通道假说”，是目前公认为最有吸引力的理论[8，10]。有学者补充认为母体抗SSA/Ro 和抗SSB/La 抗体可被动性转移并与胎儿心脏传导系统产生免疫反应，致使房室结炎症和纤维化从而诱发CHB，且这种免疫反应往往在胎儿心脏结构发育后发生，即具有延迟效应，从而逃避了宫内被诊断[11]。对于不明原因的CAVB患者，对患者本人和其母亲行抗SSA/Ro抗体检测可能有助于病因的诊断。目前，大多数学者认为妊娠新发CAVB为CHB[7]，并非所有的CHB患者都存在心脏结构异常和/或血流动力学不稳定，这部分患者因没有临床症状而漏诊，待到病情进展至CAVB 就诊时已是妊娠中晚期。SURI等[3]报道了4例于妊娠、产褥期新发CAVB的病例，这4例患者均有定期产检，既往未诊断CAVB病史，其中3例于妊娠期间发病，最早发病孕周26周，1例于产后2周发病，除了1例患者孕34周时有晕厥发作，其余3例患者孕期均无症状。

1.2 急性获得性CAVB 其原理为由于感染、高钾血症、缺氧、贫血、药物过量(如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或成瘾药物)、迷走神经张力增高等原因引起心脏传导能力降低，诱发CAVB，通常为一过性发作，祛除病因后症状可自行缓解[12-14]。还有一些类型的心脏手术患者，如房/室间隔缺损修复手术[15]、主动脉置换修复手术[16]常常导致房室结和心室传导组织之间的连续性受损伤，致使术中急性CAVB发作或随着妊娠进展、心脏血流动力学改变和心肌适应性重塑诱发急性CAVB[17]。这类患者通常有明确的心脏手术史，约有一半的患者可自行恢复传导，只有3%～7%的患者需要放置永久性心脏起搏器治疗[18]。

1.3 慢性获得性CAVB 一些慢性疾病如动脉粥样硬化、高血压病、心肌病、梅毒、甲状腺疾病以及房室结转移性肿瘤等可造成局部心肌瘢痕化，逐渐使窦房结和心室之间的传导路径丧失功能，进而引起房室传导功能受限[19-20]，这类CAVB 有较长的相关疾病史，为渐进性恶化的房室传导延迟至阻滞，多见于卫生经济落后地区，常表现为永久性，预后较差，若不及时治疗，很可能因此而致命，大多数患者一开始就需要安装临时起搏器，然后过渡到使用永久性起搏器[2]。

2 妊娠新发CAVB的治疗

对于妊娠新发CAVB 患者，应根据其症状、心功能分级、所在医院的医疗条件、患者及家属的意愿和对疾病风险的认知程度等综合判断，制定个性化治疗方案。

2.1 孕期监测 针对首次诊断患有CAVB 的孕妇，应积极寻找可能的致病原因及诱因，尤其要排除获得性因素，尽量在分娩前优化患者的心功能状态，建议成立心脏-产科团队，其中至少包括产科医生、心脏病专家和麻醉师，对此类患者进行联合管理[21-22]。对心功能Ⅰ～Ⅱ级者，在除外心衰史及其他并发症情况下，可予严密监护下继续妊娠[23]，但应详细告知疾病风险，在整个妊娠分娩期，需不断地进行心功能的评估，询问是否有乏力、胸闷、气促、咳嗽等自觉症状，必须特别注意器官末梢灌注减少的任何症状，如疲劳、头晕、气短、晕厥和尿量减少，加强心肺的听诊，同时动态进行相关指标的检测，见表1。对心功能Ⅲ～Ⅳ级，若经抗心律失常治疗后心功能仍无改善，建议终止妊娠[21-23]。

表1 妊娠期新发CAVB的监测指标

2.2 心脏起搏治疗 起搏系统的原理是通过模拟心脏正常传导的生物电信号，从而优化心脏传导功能进而改善患者血流动力学。虽然起搏器为患者的不可逆房室传导阻滞提供了一种可靠的治疗方法，但植入起搏器并非没有负面影响[18]，其并发症诸如出血(血肿)、气胸、心脏损伤或填塞、铅脱出、深静脉血栓形成、感染(尤其是危及生命的心内膜炎)以及铅或铅装置故障等发生率高达12.4%[24]。由于妊娠期心脏生理性左移，置入起搏器手术操作难度增加，心脏穿孔风险增高，还有射线暴露及后期电极位置调整、脉冲发生器更换等问题，对于妊娠分娩期新发CAVB患者，是否给予心脏起搏治疗尚存在争议[5-6，25-27]。多数学者认为，对于无症状孕妇，永久性起搏器的放置可以避免，临时性起搏器的放置则因人而异。DAS 等[25]报道了1 例患者，孕期产检均正常，无手术、用药、家族史，在分娩前2 d突发头晕不适，行心电图(ECG)提示心动过缓，心室率42 次/min，心脏结构及呼吸系统检测均正常，经放置临时心脏起搏器后剖宫产分娩，母儿预后良好。HIDAKA等[26]研究认为对于孕期无需安置永久性心脏起搏器的CAVB 患者，分娩期可不必植入临时心脏起搏器，从而避免因植入临时起搏器带来的出血、感染、心脏穿孔、栓塞等风险。THAMAN等[27]观察发现，不是所有的房室传导阻滞患者都需要起搏治疗，但由于房室传导阻滞可能会在妊娠期进展，因而密切监测是必需的。SUNDARARAMAN 等[6]也认为预防性放置心脏起搏器并不总是适合无症状孕产妇，无症状患者是否需要临时或永久性心脏起搏器应逐案评估，许多患者可安全渡过妊娠分娩过程，无需起搏。由此可见，是否需要安装起搏器，很大程度上取决于患者是否存在与心动过缓直接相关的症状。可逆性的症状应予纠正，快速控制感染、贫血、电解质紊乱、生理性刺激引起的迷走神经张力过高等可能的致病因素，若患者孕前无运动限制，孕后血流动力学仍保持稳定，起搏器可以避免[28]。然而，近年来出笼的关于心脏起搏器的适应证，只是针对普通人群，并没有专注于孕产妇这一特殊群体。笔者查阅了国内外最新心律失常装置治疗指南[22，29]，总结出妊娠新发CAVB放置起搏器的适应证如下：(1)永久起搏器适应证：①症状性CAVB如严重心动过缓、充血性心衰或低心排量；②由于心律失常及其他医疗情况需用药物治疗，而这些药物又能导致症状性心动过缓；③窦性停搏≥3 s 或清醒时逸搏心律的频率为＜40 次/min 的无症状者；④获得性CAVB，超过7 d 仍未恢复窦性心律者。(2)临时起搏器适应证：①心脏骤停或严重心动过缓的急救；②放置永久性起搏器前过渡性应用。起搏器类型的选择要因人而异，传统意义上双腔起搏器即可纠正传导异常，但对于青年女性尤其是对于部分合并心功能不全的新发传导阻滞患者，心脏再同步化治疗(CRT)可能是更好的选择[30]。关于起搏心律的设置，不必强调一定要达到60 次/min 以上，应逐步缓慢增加，避免引起充血性心力衰竭[31]。

2.3 抗心律失常药物治疗 目前缺乏抗心律失常药物在妊娠合并CAVB 患者使用情况的临床研究，指南及专家共识均首选心脏起搏器治疗，药物治疗并无详细介绍或多一笔略过，但在实际临床工作中，尤其是在基层医院中，因各种因素影响不能及时或无法放置起搏器，紧急状态下仍需药物治疗过渡[32]。临床常用于CAVB的药物有阿托品、异丙肾上腺素及一些中草药制剂。

2.3.1 阿托品 M 受体阻断剂可阻断窦房结的M2 受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，从而加快心率，用于治疗迷走神经过度兴奋所致的房室阻滞。FDA妊娠C类药，推荐起始剂量为0.5 mg皮下或静脉注射，可3～5 h 后重复使用，24 h 最大总剂量为3 mg[33]。但有学者认为从首次用药就可观察出阿托品是否能够发挥作用，若持续用药1 mg患者心率仍无明显提升，再次反复用药意义不大，建议起搏治疗[34]。

2.3.2 异丙肾上腺素 β受体激动剂可作用于心脏β1受体，使心收缩力增强，心率加快，传导加速，心输出量和心肌耗氧量增加，禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进。FDA 妊娠C 类药，对于CAVB 心率低于40 次/min 时，可用0.1～0.2 mg 溶于5%葡萄糖液100～200 mL 中缓慢静滴，维持滴速为0.5～2 mL/min[32]，用药期间需监测血压、血钾、心排量，临床常作为起搏治疗前的过渡用药。

2.3.3 中草药制剂 中草药治疗缓慢性心律失常在用药安全、缓解症状及改善预后方面具有独特的优势，适用于临床有胸闷、头晕症状、心率偏慢、尚无起搏指征的患者[35]。有研究表明中成药治疗缓慢性心律失常疗效排序依次为：参仙升脉口服液＞参松养心胶囊＞心宝丸＞宁心宝胶囊[36]。参仙升脉口服液由红参、淫羊藿、丹参等8 味药组合而成，可通过多途径及作用靶点改善心肌细胞的自律性及传导性，起到提升心率的作用[37]。用法：一次2 支，2 次/d 口服。但不适用于紧急情况下的抢救。关于抗心律失常药物对人类胎儿影响的研究非常有限，绝大多数数据均来自于动物实验，孕期长期维持使用必须权衡治疗获益与潜在的毒副作用，有研究表明：有起搏适应证的患者，若不能及时放置心脏起搏器治疗，可能发生一系列并发症如感染、心肺骤停、难治性心律失常甚至猝死等[38]。因而，对于有症状性的CAVB，起搏治疗仍应考虑为首选的治疗方法。

2.4 免疫抑制治疗 基于CHB 的免疫起源性，有学者们开始尝试运用免疫抑制剂如羟氯喹来治疗曾孕育过CHB胎儿的孕妇，并认为可以降低再次妊娠的复发率[39]。但对成年后才被诊断的CAVB进行免疫治疗是否同样有效罕见报道。有学者认为，根据成人CAVB 和抗SSA/Ro 抗体的关系可分为获得型和晚期进展型两种表现形式：获得型是指抗SSA/Ro 抗体和心脏传导系统免疫反应直接导致成人CAVB，实验室检查表现为抗SSA/Ro 抗体阳性；晚期进展型是指抗SSA/Ro 抗体引起的CHB 晚期进展为CAVB，实验室检查患者抗SSA/Ro 抗体一般阴性，但患者母亲抗SSA/Ro抗体阳性，只有获得型CAVB患者可通过免疫抑制治疗使其房室传导功能得到恢复。这无疑给临床治疗提供了一条新思路[40]。目前关于成人CAVB的免疫抑制治疗多为个案报道[41-43]，虽疗效肯定但样本量较小，缺乏统一的规范化标准，妊娠分娩期新发的CAVB紧急情况下仍依赖起搏器的使用。

2.5 终止妊娠的时机与方式 CAVB孕妇、心功能Ⅰ～Ⅱ级者，若无其他妊娠合并症及并发症，一般选择在妊娠37～39周终止妊娠[21，26]，心功能Ⅰ级者可在严密监护下经阴道分娩，并适当放宽剖宫产指征，在第一产程早期进行低剂量脊髓-硬膜外联合镇痛，以减少交感神经潮和心排血量变化的风险，第二产程可采取胎吸或产钳助产，并协助避免在子宫收缩时使用Valsalva动作(可导致反射性心动过缓)；心功能Ⅱ级者以选择性剖宫产为宜，采用连续硬膜外麻醉最为安全[23]，紧急情况下如果需要全身麻醉，首选不易引起心动过缓的诱导药物，如氯胺酮或依托咪酯[31，44]。

2.6 产褥期处理 产后72 h 内仍是心脏负担较重的时期，对患有CAVB 的产妇仍不能放松警惕。NAKASHIMA等[45]观察发现，CAVB 患者往往能够很好的耐受孕期及分娩期血流动力学的改变，反而在产后更容易发生心脏事件(分娩后3个月内的心肺骤停、充血性心力衰竭或永久性起搏器置入)，且有CAVB家族史的患者发生心肺骤停事件风险增高。因而，产后仍要加强对患者生命体征、血氧饱和度的监测，抗生素、低分子肝素应纳入常规治疗。

3 结语

实际临床工作中，比较多见的是孕前即患有CAVB 且得益于起搏治疗然后妊娠的患者，妊娠新发CAVB 者罕见，很多孕妇甚至医生对心动过缓产生的先兆症状如疲劳、头晕、气短、黑矇重视不够，认为是妊娠引起的生理改变，而孕产期的起搏治疗又因患者恐惧射线、长期放置“异物”、费用高及手术风险等问题受到重重阻碍。患者及家属对疾病严重程度缺乏认知，年轻医师对手术操作信心不足，起搏器置入的最佳时机、基础心率的设定尚缺乏统一的指南，在产科分秒必争的情况下，极大地增加了工作的困难及风险。此外，中医中药及免疫抑制剂对治疗妊娠新发CAVB 的有效性及安全性尚缺乏大样本临床研究，这些都是未来亟需解决的问题。总之，在今后的临床实践中，应重视妊娠新发CAVB 患者的先兆症状，尽早给予全面的评估，评估造成CAVB 的原因、诱因和潜在的结构性心脏病的可能性，根据其症状、孕周及心功能分级制定个性化治疗方案，并提供前瞻性指导帮助患者快速做出决策，对有症状的CAVB 孕产妇放置心脏起搏器是首选的治疗方法，无症状者是否需要心脏起搏器应逐案评估，同时加强围生期监测、注意识别和规避风险以改善妊娠结局，并可望采取多中心联合研究，完善起搏器应用于孕产妇的技术标准，健全CAVB 药物治疗信息，防止不必要的并发症及医疗支出。