精准医学背景下癌因性疲乏中医辨治的策略

宋 卓 崔 宁 谷珊珊 吴 煜 许 云

(中国中医科学院西苑医院肿瘤科，北京，100091)

癌因性疲乏(Cancer-related Fatigue，CRF)是肿瘤患者普遍存在的一种痛苦且持续包含在生理、情感和认知层面上以主观疲劳感为表现的病症[1]。现有研究表明CRF受生理、心理和社会等多方面因素的共同影响，其病理生理机制与神经-内分泌调节、机体能量代谢、睡眠节律、癌性贫血等多方面的失衡有关[2]。由于现代医学作用靶点单一的特点，难以广泛地覆盖CRF的各个致病因素，临床尚缺少疗效可靠且应用广泛的综合性药物。相反，现代医学治疗体系的护理干预和心理、运动疗法等慢病管理方式在CRF的控制中表现得似乎更有优势，提示我们综合干预各影响因素的方式可能更好地控制CRF[3-6]。在精准医学时代，影响每例患者CRF的因素又会因自身的特异性而有所差异。如李艳等[7]采用随机访谈的方式对CRF患者疲乏的质性进行研究，发现患者对疲乏的描述个体差异很大，在躯体、心理、情感方面的比重并不相同。再比如患者表现在贫血、焦虑、失眠、消瘦等并发症上的不同，CRF的治疗需要根据患者的具体情况而有所偏重。

中医学历来比较重视慢性虚损性疾病的调理，在长期的发展过程中形成了丰富的关于CRF辨治的理论体系，并取得了较好的临床疗效[8-9]。然而，中医辨治的内容多在宏观层面进行，没有更好地依托现代科技成果，对发病机制的认识也缺乏深层次的内容[10]。随着精准医学时代的来临，借助现代科技成果的中医微观辨病辨证逐渐被运用于临床，日益获得了中医同行的认可。因此，利用精准医学探索从传统宏观辨治到兼顾微观辨治的CRF中医辨治策略适合时代发展的需求，对提高CRF临床疗效，精准临床干预的方向和研究指标的评价均有重要的意义[11]。本文将结合CRF治疗的时代背景，围绕中医辨治CRF的优势及策略展开，为促进中医辨治CRF更好地发展提供思路。

1 中医辨治CRF契合精准医学时代的需求

CRF归属于中医“虚劳”的范畴，传统中医的辨治理论丰富。随着现代医学研究的深入，CRF的病理生理机制复杂多变。因此，结合时代需求探索中医辨治CRF的特色有助于指导其进一步发展。

1.1 中医辨治CRF的理论丰富 “虚劳”一词最早见于汉代张仲景《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》篇，曰“虚劳里急，诸不足，黄芪建中汤主之”，以方测证可见中气虚寒是医圣对虚劳伴腹中痛病机的概括。但关于“虚劳”辨治的理论早在《黄帝内经》中就有详细的论述，如《素问·示从容论》曰：“肝虚、肾虚、脾虚，皆令人体重烦冤。”提示虚劳病可从脏腑论治，与肝、脾、肾相关；而《素问·阴阳应象大论》曰：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”可见虚劳辨治不但要结合脏腑，还要区分精、气、血、津、液的不同，为后世CRF辨治以虚证为方向，以脏腑辨证为纲领，以精、气、血、津、液为经纬的辨治体系奠定了基础[12]。近现代中医结合现代医学的发展对CRF的认识更加具体和客观化，认为受癌种、并发症、治疗方式的影响，CRF的病机也有所不同，形成了丰富的指导CRF中医辨治的理论[13]。

1.2 中医辨治CRF的理念契合时代需求 随着现代科技的发展和精准医学时代的来临，CRF复杂的病理生理机制得到了进一步诠释，个体化诊疗理念也日益受到推崇，综合各影响因素同时兼顾个体化的干预理念是CRF管理未来探索的方向。中医理论的特色和优势在于整体调节和辨证论治，即从患者的身心出发，整体性考虑，通过对机体的患病状态和病理生理表现进行归纳分析，辨出总括全身性调节网络特征的证，同时用“阴阳五行”“元气一元论”等观点解释人、社会、环境之间的关系，这一辨治理念符合CRF受多方面因素影响的特点，综合而治[14]。此外，中医的辨证论治过程是根据患者自身的具体情况辨析反映个体病机的证，并依据辨出的证制定治疗方案，证是个体特异性的反映，这一辨治过程体现了中医同病异治的诊疗特色，从理念上与精准医学个体化诊疗的理念不谋而合[14]。中医的辨证论治理念符合精准医学背景下CRF需综合各因素多角度调治的特点和个体化诊疗的现实需求。

2 中医辨治CRF的手段丰富而有效

中医形成了一系列对人体能起到综合调理作用的干预方式，对CRF的辨治均显示出较好的疗效。这些干预方式总体上受中医整体调节和辨证论治理论的指导，又因方式的不同而有各自的特色。中药是中医辨治CRF最核心和使用最广泛的干预方式，也因其是本文论述内容的主体而不在此赘述。

针灸是中医辨治CRF另一有效且应用广泛的治疗方式，包含针刺、艾灸、穴位贴敷、耳穴压豆等形式。Zhang等[15]基于Meta分析证实了针刺治疗CRF的疗效，同时指出针刺选穴的原则既要依据CRF的病因辨证论治，也要通过辨病选取调补元气及特定脏腑的穴位和辨症选取改善特定症状的特效穴来施治，辨证、辨病、辨症三者联合应用的模式是针刺辨治CRF较独特的方式。艾灸和穴位贴敷的理论与针刺相似，但因艾灸是一种借助艾叶燃烧的热力透入肌肤及穴位，贴敷是通过透皮性好的温热辛散类药物透过皮肤、刺激穴位，起到调和气血、疏通经络、温补脏腑的作用，因而更多地应用于阳虚或瘀滞的病症[16]。如何佩等[17]基于乳腺癌正气亏虚、阳气不足的病机特点，采用温阳益气的中药(炮附子、干姜、黄芪、丁香)贴敷足三里、内关、膻中穴能减轻乳腺癌患者化疗期间疲乏，缓解其焦虑抑郁情绪。耳穴贴压则主要根据中医的全息理论，依据耳与脏腑、经络之间的对应关系，通过刺激耳的特定穴位达到调理脏腑、舒缓经络的作用。田某等人发现王不留行籽在耳穴肺、肝、脾部位的贴压效果可有效减轻非小细胞肺癌化疗患者的CRF，改善患者生命质量，其机制在于综合调理这些脏腑，起到平衡气血、通畅经气，调理脏腑功能的作用[18]。

导引作为中医运动疗法的总称，在传统中医理论和文化背景的影响下讲究“养精、练气、调神”，具有疏通经络、畅通气血、调理阴阳和脏腑的作用，在缓解CRF患者疲乏、焦虑，促进睡眠，提高生命质量等方面效果明显[19]。推拿(按摩)更多的是疏通经络、缓解局部肌肉疲劳，临床应用有限。中医辨治CRF的手段丰富，其理念沿袭了中医整体观念和辨证论治的特色，适合精准医学时代对CRF辨治的需求，具有简、便、效、廉的优势。

3 传统的宏观辨治是CRF中医辨治的主要内容

传统的中医辨治是基于患者的症状、体征等外在的宏观表现辨析疾病的病机本质，其理论来源于历代医家以个体病例为基础的经验总结，历经数千年实践的检验和发展，奠定了中医辨治CRF的基础。前面我们已经提到CRF归属于“虚劳”类疾病，病机以“虚”为主。因此，中医辨治CRF的主要内容应坚持以宏观辨治为主体，具体表现为以“虚”为本体，明辨五脏气血阴阳，根据脏腑功能特性及虚实主次的不同以“益”“调”和“消”的方法进行辨治。

3.1 “健脾益肾、补气养血”是CRF中医辨治的核心 中医认为，脾胃为后天之本，气血生化之源，肾藏先天之精，为五藏阴阳之根，机体的“损”与脾肾关系密切。正如《金匮翼》曰：“损证有自上至下者，有自下至上者，而皆以中气为主。”明代叶天士也把甘味药培补脾胃视为治疗虚损的关键。在证候分型的临床研究中，林丽珠教授团队发现200例CRF患者的中医证型主要为脾气亏虚证(35.2%)、肺气亏虚证(22.7%)、肝气郁结证(14.47%)、寒湿困脾证(11.51%)、肾阳虚证(8.88%)、脾胃阴虚证(7.24%)6型，其中3型与脾胃相关，且频率最高的证型是脾气亏虚证[20]。在临床疗效方面，以补中益气汤、归脾汤等为代表的补脾胃方药在不同癌肿、不同分期的CRF患者中均显示较好的缓解作用[21-23]。现代研究表明，能量代谢异常是CRF发生的病理机制之一，而脾主运化与机体的能量代谢有密切的关系，脾虚时机体多个部分的供能系统均出现不同程度的代谢障碍[24]。此外，明代医家张景岳提出“五脏之伤，穷必及肾”。詹萍萍等[25]在关于CRF的临床实践及研究中认为CRF多见于晚期或反复、久治的肿瘤患者，肿瘤本身就有脾胃的受损，再加上化疗、放疗等，必伤及脾肾。鉴于癌症的差异，一些专家均认为脾肾不足是大肠癌CRF病机的根本，从临床试验方面证实健脾补肾可减轻肠癌患者CRF的程度，且健脾益肾对患者的免疫功能和癌性贫血方面均有明显的改善作用[26-28]。

中医辨治CRF的核心在于补益脾肾二脏，同时也有学者认为益气养血才是CRF中医辨治的根本。本团队认为二者并不矛盾，对于CRF的辨证来说，气血两虚证其实是脾肾两虚证从气血津液角度辨证的结果。正如李中梓在《病机沙篆》中也说到：“血之源头在乎肾，气之源头在乎脾，而人资之以为始者也。”脾胃为气血生化之源，肾主骨生髓，补脾益肾是中医补益气血最直接、最根本的途径。因此对于CRF的中医辨治来说，补气养血是健脾益肾的最终目的，以“益”作为辨治CRF的核心包含健脾益肾和补气养血两方面的内容[29]。

3.2 “疏肝行气”“化痰逐瘀”是CRF中医辨治的重要内容 中医学认为肝为罢极之本，主疏泄，调畅气机。肿瘤患者常因疾病导致心理负担较大，且长期忍受疼痛等症状或治疗带来的痛苦，极易产生抑郁、焦虑等情志疾病[30]。肝疏泄失职，气机不畅，气不行津血，津血代谢输布障碍，脏腑筋脉失养而疲劳乏力。冯正权教授认为CRF病机在肝脾，健脾疏肝之法应贯穿CRF治疗的始终，治疗肝郁之证的疏肝、养肝、行气、解郁之法均需要受到重视，这一观点得到了相关专家的认可[31-34]。由于乳腺癌的病机与肝郁证更为密切，其CRF的中医辨治尤不可忘记调肝。王蕾等[35]在乳腺癌术后辅助化疗患者CRF中医证候特点的研究中发现肝气郁滞证比例最高。因此，以“调”为特点的“舒肝行气”是CRF中医辨治的重要内容，对于合并情志不畅的焦虑抑郁患者或乳腺癌患者尤其不应忽视从肝调治。

此外，CRF的产生与虚实都有一定的关系，中医辨治CRF亦不能忽视以“消”为特点的“化痰逐瘀”治法的应用。如王笑民团队对100例肺癌CRF患者的证型分布进行研究，发现单证出现频次最高的为痰湿(19.5%)，其中排名第4位的血瘀亦高达12.9%；且以多证相兼为特征的中晚期肺癌患者常含有痰湿或血瘀的证型[36]。贾文魁等[37]亦探讨了从“瘀”论治CRF的理论基础及可行性，反映了“化瘀”也是CRF中医辨治的重要内容。

4 兼顾微观辨治是CRF中医辨治的补充和发展

宏观辨治奠定了CRF中医辨治的核心内容，但其认识仅停留在症状、体征上，对病理生理机制缺少更深刻的认识[10]。且CRF与中医有关“虚劳”的论述并不完全相同，一般来讲，虚劳是多种慢性病发展至晚期的一大类病症，并非只有癌症本身。随着现代医学对CRF研究的深入，不同癌种、不同治疗方式及不同病理阶段所导致疲乏的分子机制也是不同的，论治需要考虑不同情况下CRF发生的内在机制。正好比分子靶向治疗和免疫疗法均可引起以甲状腺激素为代表的内分泌功能异常，而这一指标又常与疲乏的程度密切相关，针对改善内分泌失衡的中医辨治为精准治疗背景下CRF的中医应用提供了可能[38-39]。因此，中医微观辨治要求将现代科技成果应用于指导中医辨证，在临床实践中纳入细胞、分子等特征作为辨治的要素，辨析不同指标特征背后的中医意义[11]。这一方面增加了中医辨证的科学性，同时提高了宏观辨证的可信度。有学者指出，微观辨治涵盖了中医辨证和西医诊断的多重属性，是中医宏观辨证的补充和发展[40]。

目前已经有部分中医开始尝试在CRF的中医辨治中纳入微观辨治的内容，虽然证据级别有限，但示范意义较大。如现代医学研究表明炎症介质可能参与CRF及癌症相关症状的发病机制，炎症介质肿瘤坏死因子-α-308G/A、白细胞介素-6-174G/C、白细胞介素-1β-51C/T位点基因多态性与CRF的发生密切相关[41-42]。马慧利等[43]采用基因芯片技术发现胃癌伴疲乏的患者体内白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α以及转化生长因子-β1等细胞因子的基因表达明显上调。刘莲芳[44]等基于中医肾与“下丘脑-垂体-靶腺轴”、炎症介质、CRF之间的分子关系，论述了从肾论治CRF的可行性，其机制与靶向“下丘脑-垂体-靶腺轴”、炎症介质等有关。贫血是另一种与CRF密切相关的以分子水平异常为表现的并发症，其血红蛋白水平与疲乏的发生率和疲乏的严重程度明显相关[45]。中医治疗贫血多从健脾益肾、补气养血的角度调理，林丽珠、陈信义2位教授分别用健脾生髓膏、复方阿胶浆治疗癌症患者的贫血，发现其均有明显的改善CRF的临床疗效，从临床试验的角度验证了基于贫血辨治CRF的有效性[25，46]。血液高凝状态是肿瘤患者的重要特征，在指标上表现为D2聚体及凝血时间的异常，从理论上论述了血液高凝状态可能导致心、脑脏器的缺血缺氧而引起CRF[47-48]。肿瘤患者血液的高凝状态与生命质量、生存期，恶性程度正相关，这一点与CRF相似，且抗凝疗法显示了改善肿瘤患者生命质量的效果，间接验证了改善血液高凝状态是CRF治疗的另一方向[49-50]。针对引起CRF的治疗来说，殷东风认为化疗药物总伤脾胃，对机体的影响总属中医“毒”的范畴,当采用防护模式以扶正为主；林洪生教授认为放射治疗较多表现为温热燥热之邪伤及肺胃阴分，均试图从中医的角度对现代医学治疗方式所造成的微观特征进行病机解释[51-52]。

病理生理机制是现代科学技术对微观病变特征的揭示，这种微观表现也是疾病特征的一部分，不应排除在中医辨治的内容之外。就好比宏观的腹泻在中医病机上有脾虚、肾虚、湿盛的不同，微观的贫血也应有脾虚、肾虚、精亏的差异。随着现代医学对CRF病理机制研究的深入及中医现代化的发展，相信越来越多的机制背后会有更丰富的中医学内容。这一辨治内容使得对CRF病机的认识更加精准，不仅有助于提高临床疗效，也为CRF临床疗效的评价提供了思路。需要指出的是，微观辨证只是宏观疾病整体特征的部分缩影，而不是疾病宏观辨证的内在本质，临床实践中需要综合考量多种因素，动态、综合地分析、辨别机体的证才能不违背中医辨治核心的整体原则[14]。

5 小结

中医辨治CRF具有丰富的理论和适宜的诊疗技术，中医的整体观念和辨证论治理念也尤为契合CRF影响因素复杂多变的病理特点和精准医学个体化治疗的需求。随着现代医学的发展，分子水平的差异成为疾病特征的重要内容。传统的中医辨治更多地体现在宏观辨治层面，对CRF的微观特征尚未涉及；微观特征在很大程度上也是疾病特征的反映，对指导我们制定治疗原则，评价治疗效果的作用不可忽视。虽然我们目前仍无法用中医完善地解释微观辨证的全部内容，但现有的一些证据已经提示我们在CRF的中医辨治中纳入微观辨治的可行性及有效性。随着中医现代化的发展，其背后的中医意义必将得到更深刻的诠释。因此，在精准医学时代，立足宏观辨治的同时兼顾微观辨治是中医管理CRF的最有效的辨治方式，其架起了中西医结合的桥梁，有助于实现中医的客观化和规范化，有助于临床认识水平和疗效的提高。