原发性前列腺小细胞癌6例临床病理分析

周 兵，段 婷，曹 杰

小细胞癌是一类具有神经内分泌分化特征的高侵袭性恶性肿瘤，好发于肺，极少数的小细胞癌发生于肺外，其中原发于前列腺的小细胞癌(small cell carcinoma of the prostate, SCCP)不足前列腺恶性肿瘤的1%[1]。由于SCCP起病隐匿，临床症状不典型，前列腺特异性抗原(PSA)数值常不增高，易漏诊或误诊为其他前列腺疾病，确诊需要病理活检[2]。本文回顾性分析6例原发性SCCP的临床病理学特征、影像学表现、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后，以提高临床和病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2014年6月～2020年12月江西省九江市第一人民医院和浙江省人民医院确诊的6例SCCP活检标本，复习患者的临床、病理学及影像学资料。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，取材，脱水，包埋，4 μm厚连续切片，行常规HE染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗vimentin、CKpan、S-100、CD56、Syn、CgA、SSTR2、p53、P504S、PSA、PAP、TTF-1、CD45、p63、Ki-67和EnVision试剂盒等，均购自福州迈新公司。设立阴、阳性对照，所有切片均经两位高年资病理医师采用双盲法阅片。

1.3 随访对6例SCCP患者进行电话随访，以术后时间为开始时间，以患者死亡时间为终止时间，截止日期为2020年12月28日。

2 结果

2.1 临床特征6例SCCP患者年龄45～72岁，平均63.5岁；临床症状主要表现为进行性加重排尿困难伴肉眼血尿入院，直肠指诊示前列腺Ⅱ～Ⅲ°肿大，实验室检查示PSA值升高不明显。MRI检查示前列腺增大伴弥漫不均匀信号(图1)。6例患者均行病理活检，其中电切标本3例，粗针穿刺标本3例。6例SCCP经病理确诊后均行化疗，其中2例患者同时辅以姑息性放疗(表1)。

表1 6例SCCP患者的临床资料

图1 MRI示前列腺弥漫占位

2.2 眼观送检前列腺粗针穿刺组织：灰白色穿刺组织6～14条不等，左右数目对称，长0.3～1.5 cm，直径0.05～0.1 cm。送检经尿道前列腺电切组织：送检灰白、灰红色条索状碎组织1堆，合计2 cm×1.6 cm×0.5 cm～7 cm×5 cm×3 cm，部分呈鱼肉状及见少许坏死、出血。

2.3 镜检前列腺穿刺组织中见高核质比的瘤细胞浸润性生长(图2)。前列腺电切组织中腺体及平滑肌组织间见瘤细胞弥漫片状排列(图3)；瘤细胞体积稍小，形态较一致，短梭形，胞质少，核深染，核仁不明显，部分细胞挤压严重，可见坏死(图4)；部分区域瘤细胞体积稍大，圆形或卵圆形，呈裸核状，核分裂可见(图5)。

图2 前列腺穿刺组织中见瘤细胞浸润性生长 图3 腺体及平滑肌组织间见瘤细胞弥漫片状排列 图4 瘤细胞体积较小、形态一致，胞质少，部分挤压严重 图5 瘤细胞体积稍大，圆形、卵圆形，部分呈裸核状 图6 瘤细胞CgA弥漫阳性，EnVision两步法 图7 瘤细胞CD56弥漫阳性，EnVision两步法

2.4 免疫表型瘤细胞CgA(图6)、CD56(图7)弥漫阳性，CKpan、Syn、SSTR2、p53灶性区域阳性，2例TTF-1灶阳性；vimentin、S-100、P504S、PSA、PAP、CD45和p63均阴性，Ki-67增殖指数85%～95%。

2.5 随访本组除1例患者转院后失访外，其余5例随访2～11个月，平均随访5.6个月，患者均死于SCCP多器官转移。

3 讨论

SCCP最早于1977年由Wenk等[3]首次报道，迄今为止国内外报道不足100例，由于其发病率极低，发病机制尚不完全清楚。Abusnina等[4]认为SCCP的发生与前列腺内存在的神经内分泌细胞有关，其参与前列腺的发育和腺体分泌调控，这也就可以解释该肿瘤细胞特异性的表达神经内分泌标志物。Bhandari等[5]在接受雄激素去势治疗后激素抵抗的前列腺癌患者中，发现前列腺小细胞癌的发病率明显上升，这可能与前列腺癌和前列腺小细胞癌之间存在大量的基因组重叠，当雄激素撤退导致非雄激素依赖性前列腺癌细胞系得到激活，与逃逸激素治疗在诱导和维持细胞间进行性转化状态有关。Berman-Booty等[6]认为SCCP的发生机制与身体其它部位的小细胞癌类似，不仅部分表达免疫组化标志物TTF-1，分子学上也可出现抑癌基因RB-1表达缺失和TP53突变，同时在形态学上高核质比的细胞结构及弥漫性的生长方式也存在一致性。

有报道认为SCCP多见于老年患者，本组患者发病年龄45～72岁，平均63.5岁，结果与报道相似[7]。SCCP起病不典型，早期无明显症状，伴随疾病的进展可出现前列腺增生所引起的排尿不畅，不易引起重视，当肿瘤侵及输精管、膀胱和直肠引起相应症状时多已为晚期[8]。由于PSA由腺泡和导管分泌，而SCCP一般无以上结构的破坏，所以血清PSA通常在正常范围或略高，本组6例实验室检查结果与此一致。影像学仅表现为前列腺片状混杂低密度占位性病变，很难与其它占位性病变鉴别。在获取病理活检结果前，均不能正确诊断。

SCCP切面灰白、灰红色，实性，质地稍软，鱼肉状，可见出血及坏死。镜下正常前列腺结构被破坏，瘤细胞形态与其它发病部位的小细胞癌一致，肿瘤呈巢状、弥漫片状，瘤细胞较小、形态一致，呈圆形、卵圆形或短梭形，胞质稀少，部分裸核状，核嗜碱性，核仁不明显，可见核分裂、人工挤压现象和坏死。免疫组化在诊断SCCP中必不可少，瘤细胞特异性的表达神经内分泌标志物CD56、Syn、CgA、SSTR2，同时灶性表达CKpan和p53。由于该肿瘤激进的生物学行为，Ki-67增殖指数一般较高，本组6例Ki-67增殖指数平均为90%，与文献报道一致[9]。同时，需与发生于前列腺的以下肿瘤鉴别：(1)低分化腺泡腺癌，Gleason5级的腺泡腺癌未形成腺腔样结构，瘤细胞呈弥漫排列，与SCCP类似，但血清PSA明显升高，且免疫组化标记P504S、PSA和PAP均阳性。(2)淋巴瘤，异型的淋巴细胞弥漫片状排列，核仁通常可见，表达淋巴细胞来源的标记。(3)其它软组织恶性肿瘤(横纹肌肉瘤和原始神经外胚层肿瘤)，组织学形态与SCCP类似，但一般可有软组织分化特征，瘤细胞胞质较丰富，且表达间叶源性免疫组化标记。(4)肺小细胞癌前列腺转移，组织学形态和免疫组化标记较难鉴别，TTF-1阳性对诊断肺转移有一定帮助，但部分SCCP也可呈TTF-1灶阳性，需结合临床病史和肺部影像学表现综合判断。本组6例SCCP无其它部位的小细胞癌病史，且组织学形态和免疫组化标记均支持原发性SCCP的诊断。

目前，对于SCCP的治疗参考肺小细胞经验，当肿瘤局限于前列腺内时，推荐手术完整切除，预后较好[9]。由于该肿瘤发病隐匿，且具有侵袭性高和转移能力强特点，确诊时患者多为晚期，失去了手术机会，早期联合化疗，同时辅以足够剂量的放疗能够有效的延长患者生存期，提高生活质量[10]。但SCCP预后较差，约60%患者在确诊时已发生了肺、大脑、肝脏或骨骼转移，中位生存期不足1年[11]。总之，早期发现，早期诊断并行手术切除或早期联合放、化疗是治疗SCCP的关键，能够有效的延长患者生存时间。