lncRNA及外泌体lncRNA在心血管疾病研究的进展*

李静茹， 杨萍， 彭云珠， 王路乔

昆明医科大学第一附属医院心血管内科(云南昆明 650032)

心血管疾病(cardiovascular diseases, CVDs)、尤其是缺血性心脏病仍然是导致全球死亡以及致残的主要原因之一。《中国心血管健康与疾病报告2020》表明中国心血管疾病患病率仍处于上升阶段，且患病人数高达3.3亿，其病死率居于首位[1]。因此，深入探索心血管疾病的发病机制是我们急需解决的问题。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一类没有编码蛋白质功能的核糖核酸，但其能够在基因的转录和转录后水平发挥信息调控作用[2]；外泌体(exosome,Exo)是由细胞分泌的小囊泡，其能携带lncRNA在细胞间的物质和信息传递中起重要作用[3]，更丰富了lncRNA的信息调控网络。最近研究表明，外泌体lncRNA(exosomal-drived lncRNA，Exo-lncRNA)在心血管疾病的发生、发展中具有重要作用[4-6]。本文就lncRNA及Exo-lncRNA在心血管疾病中的最新研究进展作一概述。

1 lncRNA的特征和功能

lncRNA是一类长度>200个核苷酸的内源性、非编码RNA，主要由RNA聚合酶Ⅱ转录、并经过5′端多聚腺苷酸化和碱基修饰等形成。与其他非编码RNA一样，lncRNA不具有编码蛋白质功能[7]，并且保守性差、表达量低，具有物种、细胞特异性。现已证明lncRNA在表观遗传控制、选择性剪接、转录及转录后水平的调控和翻译等方面发挥作用[8]，也能直接调节蛋白质的生物活性[9]。在干细胞维持和分化、细胞的自噬和凋亡等水平也具有生物学作用[10]。

2 Exo-lncRNA的形成与作用机制

外泌体是一类在内质网上合成并经过出芽形成一级囊泡、与胞膜融合出胞等过程产生的大小在30～150 nm之间的双层脂质囊泡。其内含多种生物信息分子，包括脂质、蛋白质、DNA和miRNA、lncRNA等，参与多种细胞间通信的调节。其携带的生物信息分子中——lncRNA以其广泛的生物调控作用引起人们的关注。在外泌体出胞形成生物体小囊泡过程中，细胞内的lncRNA即被包裹在内，并随着外泌体的分泌排出形成Exo-lncRNA。外泌体作为lncRNA的载体，可通过体液将lncRNA运送至靶细胞，使lncRNA在多种细胞中发挥功能。例如：M2型巨噬细胞源性Exo-lncRNA-AFAP1-AS1能促进食管癌细胞的侵袭和转移[11]；人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cell, hUCMSC)来源的Exo-lncRNA-UCA1能够保护心脏微血管内皮细胞(cardiac microvascular endothelial cells, CMECs)免受缺氧/再灌注(hypoxia/reoxygenation, H/R)损伤[12]。

3 lncRNA及Exo-lncRNA作为心血管疾病的新型生物标志物

lncRNA作为核苷酸片段，当机体处于疾病状态时，即发生与疾病相关的lncRNA在组织细胞和血浆水平的表达变化；外泌体的双层脂质囊泡结构，能保护其内容lncRNA不受循环中核糖核苷酸酶的降解，并稳定存在于人体的血液、尿液、脑脊液等多种组织液中。因此，lncRNA及Exo-lncRNA的广泛分布性和稳定性，提示我们lncRNA及Exo-lncRNA作为疾病诊断新型生物标志物和治疗手段的可能性。

大量研究提出，lncRNA及Exo-lncRNA可作为诊断和治疗心血管疾病的一种新型、非侵入性且易于获得的生物标志物[10]。

首先，lncRNA与心肌细胞分化、心脏发育密切相关：例如，2013年Klattenhoff等[13]首次在小鼠胚胎干细胞中发现对心脏发育起重要作用的lncRNA-BraveHeart(Bvht)。其通过与多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2, PRC2)中的核心成分SUZ12(suppressor of zeste 12 protein homolog, SUZ12)相互作用，并在心脏组织向中胚层转化的过程中与靶位点的PRC2结合，通过基因的表观遗传调控介导心脏分化，诱导小鼠胚胎干细胞由中胚层向心血管方向转化，并调节心肌细胞分化的能力。但尚未在人体内发现同源性Bvht-lncRNA；另外，研究还发现小鼠胚胎阶段丢失fendrr[14]会造成严重的心脏缺陷和功能障碍。

其次，在不同健康状况下lncRNA的表达程度也不同，提示lncRNA可作为疾病预测、诊断的稳定标志物：如，动脉粥样硬化患者血清中H19、HCG11、Gas5、SNHG6和Zfas1的表达水平显著高于健康供者血清[15]，Li等[16]实验发现，ENST 000044488.1在急性心肌梗死患者中的表达是非急性心肌梗死患者的约1.5倍；UCA1[17]在早期AMI患者血浆中表达降低，梗死第3天后升高；Peng等[18]发现lncR-NR_10-4160在原发性高血压患者体内显著上调并可作为高血压诊断的生物标志物。

再者，最近研究表明Exo-lncRNA在不同健康状况下的表达程度也不同，提示Exo-lncRNA可作为疾病预测、诊断的稳定标志物：如，动脉粥样硬化患者血清中Gas5[19]、HIF1A-AS1[20]和MALAT1[21]的表达水平显著高于健康供者血清；Chen等[22]发现，血清Exo-lncRNA-NEAT1在STEMI患者中的表达较正常人升高；Exo-lncRNA-AK139128[23]在心肌缺血再灌注损伤患者中高表达; Exo-lncRNA-XLOC_004201在风湿性心脏病患者血浆内水平较正常人低[24]。

由上可知，lncRNA及Exo-lncRNA可以作为心脏发育及心血管疾病的稳定标志物(图1)。

图1 lncRNA及Exo-lncRNA作为心血管疾病生物标志物

4 lncRNA及Exo-lncRNA参与心血管疾病病理机制调控

4.1 lncRNA及Exo-lncRNA与细胞凋亡 作为众多种细胞损伤的共同病理过程之一，越来越多的证据表明，lncRNA与细胞凋亡密切相关[25]。一部分lncRNA可发挥抗心肌细胞凋亡作用，例如：在缺血/再灌注(ischemia reperfusion, I/R)损伤大鼠中lncRNA Gm2691呈现低表达，细胞炎症水平和凋亡也呈现活跃状态，而当lncRNA Gm2691过表达后则能显著缓解心肌细胞的炎症和凋亡反应[26]；线粒体裂变作为引发细胞凋亡的始动步骤，过度的线粒体裂变将造成细胞损伤。位于线粒体内膜上的抑制素2(prohibitin 2, PHB2)是线粒体形态调节的重要蛋白质，强表达的PHB2能够削弱缺氧诱导的线粒体分裂效应。当向原代心肌细胞和成年C57BL/6小鼠体内注射高剂量含lncRNA CARL(cardiac apoptosis-related lncRNA, CARL)的试剂后，发现心肌梗死面积较正常组缩小，随后证明了CARL可“海绵”结合miR-539并降低其表达和活性，提高PHB2蛋白水平，最终抑制缺氧诱导下心肌细胞线粒体分裂和凋亡[27]；另外，脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)处理的小鼠体内lncR-RMRP、线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential, MMP)和线粒体细胞色素C表达降低，反之，心肌细胞凋亡、细胞内活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平以及caspase-3、caspase-9和核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)p65亚基的表达呈现升高状态；研究发现高表达的RMRP通过充当miR-1-5p海绵调节miR-1-5p的转录后功能，抑制LPS诱导的心肌细胞凋亡和线粒体损伤[28]。此外，低水平的lncRNA-TUG1则促进血管平滑肌细胞的凋亡[29]。

相反，另一部分lncRNA在心肌细胞凋亡过程中发挥促进作用，只有抑制这些lncRNA表达或降低其水平，才能对心肌细胞保护起到正面作用。例如：构建MALAT1-siRNA载体抑制I/R心肌细胞内lncR-MALAT1后，能显著抑制心肌细胞凋亡，有效缓解I/R诱导的心肌梗死损伤，且较对照组相比，心肌梗死面积也出现缩小，心功能得到改善[30]。另外，Li等[31]证明，下调KCNQ10T1可通过p38 MAPK/NF-κB信号通路，降低凋亡相关炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平，减少氧糖剥夺后再灌注(oxygen glucose deprivation followed by reperfusion, OGD/R)引起的H9C2心肌细胞凋亡。心肌梗死后心脏成纤维细胞内富集的lncRNA Wisper能上调促凋亡基因Dusp6和caspase-3表达，促进心肌细胞凋亡，加重心肌梗死后心肌纤维化[32]。再者，血管平滑肌细胞增殖与凋亡之间的动态变化影响着动脉粥样硬化的进展。Zhu等[33]的研究发现，ApoE-/-小鼠体内动脉粥样硬化斑块中lncR-SNHG14表达是低的，高表达的SNHG14可通过作用miR-19a-3p抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMC)增殖，促进其凋亡。

对于Exo-lncRNA通过细胞凋亡影响心血管疾病发生、发展的研究相对较少，据最近研究发现，Exo-lncRNA-AK139128 促进心肌细胞凋亡，抑制细胞增殖，进而介导心脏纤维化进程[23]；血管内皮细胞摄取THP-1细胞源性Exo-lncRNA-GAS5后也呈现凋亡活跃状态[19]。

4.2 lncRNA及Exo-lncRNA与细胞焦亡 焦亡是一种由炎症因子半胱天冬酶-1/4/5/11(caspase-1/4/5/11)介导的、与炎症因子激活有关的细胞溶解程序性死亡；细胞焦亡伴随多种炎症小体产生，以及IL-1β、IL-18等促炎因子的激活。而心血管疾病中伴随的炎症因子的放大激活是造成心血管病变进展迅速的一关键病理过程，因此以炎症小体激活为特征的焦亡在心血管疾病中的作用也逐渐被人们发现。有趣的是，lncRNA也被发现与细胞焦亡密切相关。例如：lncRNA GAS5高表达能降低焦亡相关蛋白caspase-1、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3)及DNA甲基转移酶1 (DNA methyltransferase 1，DNMT1)水平，抑制心肌成纤维细胞焦亡[34]；NLRP3是一种胞质受体，其N端的pyrin片段能够作为支架募集caspase前体到炎症小体中，使低聚化的caspase前体自身诱导活化成具有功能的活性caspase，造成细胞损伤的炎性状态[35]。

相反，体内也有部分lncRNA能促进细胞焦亡，加速细胞的炎症反应性死亡。例如：lncRNA-Meg3在动脉粥样硬化中也出现显著表达。Meg3主要存在于人主动脉内皮细胞(Human aortic endothelial cells，HAECs)中，Zhang等[35]建立的高脂饲养的ApoE-/-小鼠模型小鼠中，Meg3在内皮细胞层表达出现升高，并内源性抑制了miR-223功能，使焦亡相关蛋白NLRP3表达升高，形成Meg3/miR-223/NLRP3信号通路促进HAECs焦亡。

此外，Mao等[36]发现 Exo-lncRNA-KLF3-AS1 在心肌细胞焦亡中也发挥作用。向心肌梗死小鼠体内注射富含Exo-lncRNA-KLF3-AS1 的人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells，hMSCs)源性外泌体后，心肌细胞的焦亡率出现明显降低，并进一步研究发现了Exo-lncRNA-KLF3-AS1作为miR-138-5P的竞争性内源性RNA(competitive endogenous RNA, ceRNA)靶向调节Sirt1表达，形成了抑制心肌细胞焦亡的信号通路，丰富了心肌细胞焦亡相关的调控网络。

4.3 lncRNA及Exo-lncRNA与细胞自噬 自噬是将细胞内变性受损的蛋白质及细胞器转移到溶酶体内消化降解的过程，可保护细胞免受异常蛋白质及细胞器的损害，是维持细胞内稳态的重要生理过程之一[37]。现有研究表明，lncRNA可“海绵”结合miRNA通过信号网络调控自噬[38]，与细胞自噬密切相关。例如，lncRNA-APF(autophagy promoting factor, APF)是一种自噬促进因子，Wang等[39]发现全长1695-nt的APF具有低保守性。但在APF的miR-188-3p结合位点处却具有物种间的高度保守性。最终研究发现降低缺氧/复氧(anoxia/reoxygenation, A/R)模型小鼠心肌细胞APF水平可靶向miR-188-3p与自噬相关蛋白ATG7显著抑制细胞自噬，缩小梗死心肌面积，改善小鼠心功能；另外，lncRNA MALAT1在糖氧剥夺的H9C2细胞内高表达，与此同时乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、肌钙蛋白cTnI和肌酸激酶同工酶CK-MB也处于高水平状态，表明此时的心肌细胞处于损伤状态且有较低的存活率。后研究发现，高水平的MALAT1通过抑制miR-20b-5p，上调自噬相关蛋白Beclin-1的表达，造成心肌细胞的过度损伤和自噬[40]；上调糖尿病性心肌病小鼠体内lncRNA-AK139328可显著抑制miR-204-3p的表达，加重小鼠心肌细胞的自噬性损伤[41]；再者lncRNA-DCRF通过“海绵”miR-551b-5p促进糖尿病性心肌病小鼠心肌细胞自噬，加重心肌纤维化[38]；Gm15834在心肌细胞中也发挥自噬促进作用[42]。

此外，也有部分lncRNA抑制细胞自噬。例如：一种被称为心脏自噬抑制因子CAIF(cardiac autophagy inhibitory factor)的lncRNA，可靶向结合P53从而降低自噬相关蛋白表达，抑制心肌细胞自噬性死亡[43]；H2O2处理的新生小鼠心肌细胞(neonatal mice cardiomyocytes, NMCMs)内2810403D21Rik/Mir表达升高，自噬小体和自体溶酶体数量减少，导致H2O2介导的细胞活力抑制效应被增强，NMCMs活力减弱；由此说明，2810403D21Rik/Mirf 的过表达抑制了自噬及自噬相关的心肌保护效应[44]；除此之外，NEAT1[45]也参与心肌细胞自噬的调节。

Exo-lncRNA调控自噬介导的心血管疾病：Exo-lncRNA-ANRIL通过miR-181b/ATG5促进大鼠心肌细胞自噬[46]；hUCMSC来源的Exo-lncRNA-UCA1通过miR-143/Bcl-2/Beclin-1通路抑制CMECs过度自噬，保护其免受H/R因素的损伤[12]。目前关于Exo-lncRNA在心血管自噬方面的研究仍较少，具体的调节机制仍待进一步的探索。

4.4 lncRNA及Exo-lncRNA与心肌纤维化 心肌纤维化过程中伴随着细胞因子的稳态异常和血管生成因子的过度释放，其破坏了心肌细胞的自身稳定，造成间质细胞持续增生、细胞外基质过度累积[47]，最终破坏心脏正常的舒缩功能。lncRNA通过信号轴调控心肌纤维化相关因子的表达进而参与心肌纤维化进程。一部分lncRNA能抑制心肌纤维化进展。例如：心肌梗死后H19发生下调,活体MI小鼠实验上调H19后发现能显著缩小小鼠的心肌梗死面积并减轻心脏纤维化，使小鼠的心功能得到明显改善[48]；Liu等[49]发现，升高Gas5表达水平后引起基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)、α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)和Ⅰ型胶原的表达减少，抑制心肌纤维化，有效改善患者的心功能。转化生长因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)信号通路是调节心肌纤维化的主要功能通路，TGF-β1能促进Smad2/3磷酸化并转运进入细胞核，使心脏纤维化；lncRNA-FAF通过靶向成纤维细胞生长因子9(fibroblast growth factor 9, FGF9)调控TGF-β1-P-Smad2/3信号通路，抑制AngⅡ诱导的心肌纤维化[50]。

相反，部分lncRNA则是促进心肌纤维化的进展：例如，Meg3主要在心脏成纤维细胞中富集。Piccoli等[51]研究发现，Meg3在心脏重构早期是上调的，晚期发生降低。在心脏重构早期预防性抑制Meg3能降低p53的转录活性、下调MMP-2水平，最终改善心肌纤维化和肥大；在成纤维细胞核内富集的lncRNA safe，通过miR-Sfrp2诱导小鼠心脏成纤维细胞表型转化及生成[52]；在纤维化的心脏成纤维细胞和纤维组织中，lncRNA H19表达显著升高，并抑制双特异性磷酸酶5的水平，促进心脏成纤维细胞增殖，加速心肌细胞纤维化进展[53]；AK081284表达上调后升高了TGF-β1和胶原的水平，进而加重心肌纤维化[54]。

目前关于Exo-lncRNA在心肌纤维化中的报告较少，仅有Wang等[55]研究报道Exo-lncRNA-ZFAS1通过miR-4711-5/wnt4/β-catenin信号通路促进小鼠心脏纤维化x，因此，Exo-lncRNA与心肌纤维化的研究仍需进一步探索。

4.5 lncRNA及Exo-lncRNA与血管新生 心脏作为高耗氧器官，血供的充足与否直接影响心肌细胞活力及功能。在缺血/缺氧性心肌病及心脏重构过程中，新生血管的构建就变得至关重要。lncRNA作用于血管新生也是一把双刃剑，其既能促进血管新生，也能抑制血管新生。Wang等[56]发现，上调lncRNA-C2dat1能抑制miR-34a表达，促进VSMCs增殖，表明C2dat1可能是促进冠心病血管平滑肌细胞生长和迁移的潜在治疗靶点。在颈动脉球囊损伤的大鼠模型中，CRNDE作为损伤颈动脉与正常颈动脉之间差异性表达最为显著的lncRNA，上调CRNDE可促进血小板源性生长因子PDGF-BB(是诱导新生血管内皮细胞增殖迁移的重要因子之一)表达，提示lncRNA CRNDE具有促血管新生的重要作用[57]。lncR-AK098656过表达则能强化高血压患者侧支新生血管的建立[58]。

相反， lncRNA ZNF800在与磷酸酶和紧张素同源物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)相互作用后表达升高，并抑制AKT/mTOR/HIF-1α信号通路的活性，下调VEGF-α和MMP-1的表达，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移[59]；LINC00472高表达则抑制miR-149-3p诱导的VSMCs迁移和增殖[60]。

间充质干细胞源性Exo-lncRNA-H19能促进内皮细胞增殖，介导血管新生[61]；心肌细胞源性Exo-lncRNA-MALAT1通过miR-92a/KLF2轴促进大鼠心肌梗死后心脏新生血管建立[62]。区别于外泌体，缺氧诱导的人多能干细胞(human pluripotent stem cells, hPSCs)分泌的胞外囊泡内具有高水平的lncRNA-MALAT1，能改善心肌梗死小鼠梗死周边区域的血管再生，改善细胞活力[63]。血管生成相关的Exo-lncRNA通过外泌体的转移介导细胞间通讯,在缺血性疾病中具有重要意义。我们期待更多关于Exo-lncRNA在血管生成中的研究报告。

综上所述，lncRNA及Exo-lncRNA可参与细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬、心肌纤维化以及血管新生等病理生理过程，进而影响心血管疾病的发生、发展(图2)。

图2 lncRNA及Exo-lncRNA参与病理生理过程介导心血管疾病发生、发展

5 lncRNA及Exo-lncRNA与心血管疾病

5.1 lncRNA及Exo-lncRNA与高血压 高血压作为全球范围内最常见的疾病，其发展受环境和遗传等多重因素影响。高血压伴随的血管内皮损伤和炎症反应严重威胁患者的身体健康，因此在遗传分子水平上预防和发现高血压显得至关重要。近年来，已研究发现众多lncRNA影响高血压的发生、发展：Zhuo等[64]发现lncR-AK094457在高血压大鼠体内升高，其能抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ， PPAR-γ)磷酸化并加速血管内炎性ROS的产生，参与高血压的进展。lncRNA-TUG1作为miRNA-148b的“海绵”促进胰岛素样生长因子2 (insulin-like growth factor 2, IGF2)蛋白的表达，调控高血压患者VSMCs和人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)的增殖与凋亡，介导ox-LDL对心血管的损伤[29]。lncR-MRAK048635_P1能够影响原发性高血压患者体内VSMCs的表型转换：下调MRAK048635_P1后可使VSMCs由收缩型向分泌型转换，激活高血压患者的血管重构[65]。抑制高血压大鼠体内MALAT1后发现大鼠血压发生明显下降，并进一步发现MALAT1是通过Notch信号通路抑制了炎症相关因子在内皮细胞中的表达，预示MALAT1作为高血压治疗的潜在靶点的可能性[66]。

5.2 lncRNA及Exo-lncRNA与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是心血管系统最常见的慢性炎症反应性疾病，VSMCs的表型转换、炎症反应的激活放大以及脂质斑块的形成是动脉粥样硬化发展的重要组成部分，最终造成动脉壁的增厚、硬化等不可逆性血管损伤。动脉粥样硬化也是导致冠心病的主要原因。近些年研究表明，外泌体lncRNA通过参与动脉粥样硬化的信号传导、炎症反应和脂质进展等过程，调控动脉粥样硬化的进展。如，巨噬细胞相关的动脉粥样硬化lncR-MAARS通过与RNA结合蛋白HuR作用促进动脉粥样硬化早期巨噬细胞凋亡，缩少动脉粥样硬化病变斑块面积，缓解动脉粥样硬化病变[67]；lncRNA-TUG1作用于miRNA-21/PTEN信号通路促进VSMCs增殖[68]；lncRNA-p21在动脉粥样硬化患者体内水平较低，促进p21表达能激活miRNA-17-5p/SIRT7通路，抑制VSMCs的增殖，促进VSMCs凋亡[69]；lncRNA ENST00000602558.1通过与p65结合，负性调控mRNA Abcg1的表达，诱导VSMCs中胆固醇的外流形成高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)[70]。此外，MALAT1也被报道在动脉粥样硬化进展中扮演损伤血管内皮功能的角色[71]。

脂肪干细胞来源的外泌体高表达lncRNA-SNHG9，可以抑制内皮细胞凋亡，抑制 NF-κB 信号传导，并减少炎症，是脂质代谢相关心血管疾病的潜在治疗靶点[72]，展示了Exo-lncRNA在动脉粥样硬化治疗中的巨大潜能。

5.3 lncRNA及Exo-lncRNA与急性冠状动脉综合征 急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是一组急性心肌血/氧供应不足引起的临床综合征，一旦心肌细胞发生损伤则不可逆。AMI大鼠模型中lncRNA ANRIL表达高于对照组，ANRIL过表达促进了IL-33的泛素化，上调ST2的表达，加重心肌损伤[25]；心脏自噬抑制因子CAIF可形成与心肌梗死相关的lncRNA CAIF-P53-心肌蛋白调节通路，抑制心肌自噬并减轻心肌梗死[43]；Zhang等[73]的最新研究表明，UCA1过表达可通过下调miR-122，促进AKT/mTOR通路并抑制JNK/p38MAPK信号通路，来抵抗H9C2心肌细胞缺氧状态下的损伤。Gorbunov等[74]研究发现上调lncRNA-TRPV1表达能增强心肌对I/R损伤的抵抗力，相反，TRPV4的表达则表现出对心脏的损伤作用；急性心肌梗死早期Chast的表达水平升高且24 h Chast的表达水平与心肌收缩力呈正相关，展现了Chast作为评价心肌梗死早期心肌收缩力功能标志物的潜能[75]。

Chen等[22]的研究发现Exo-lncRNA-NEAT1在STEMI患者血清中的表达明显高于不稳定型心绞痛患者和非心肌梗死患者，且可作为STEMI的独立预测分子。间充质干细胞来源的Exo-lncRNA-UCA1通过海绵作用靶向miR-873，降低了后者对其靶标XIAP的抑制作用，使AMPK磷酸化和抗凋亡蛋白BCL2水平的升高，发挥心脏保护作用，可作为诊断AMI的有前途的新型生物标志物[76]。

5.4 lncRNA及Exo-lncRNA与肥厚性心肌病 肥厚性心肌病是以血管功能障碍、心肌细胞肥大、凋亡、坏死及心室扩张等为特征的心脏重构，是一种慢性的心肌进行性损伤。最先反应于慢性损伤的适应性表现是心肌细胞质量和体积的增大，随后心室壁逐渐增厚硬化，形成病理性心脏肥大，最终导致心力衰竭。近年已有研究发现众多lncRNA参与心肌肥厚的调控与进展：Viereck等[77]发现，H19在早期心脏肥大患者中的表达增加，但在心力衰竭失代偿期表达却出现抑制；后研究发现高水平的H19通过抑制促心肌细胞肥厚NFAT信号的转导发挥心肌保护作用，有效改善甚至逆转心肌肥厚状态。而在心力衰竭失代偿期出现的H19下调，可能只是因为心功能恶化而不能完成完整的信号传导所致。lncRNA-Ahit是定位于细胞核的长非编码RNA，传统观点表明，核定位的lncRNA往往具有招募组蛋白修饰复合物发挥表观遗传调控的功能。lncRNA Ahit也被发现其可通过与组蛋白修饰复合物PRC2核心成员SUZ12直接作用，招募PRC2催化组蛋白H3的甲基化，进而抑制肌细胞增强因子2A(myocyte enhancer factor 2A, MEF2A)启动子的修饰，抑制心肌细胞肥厚；且在人体内也发现了具有同样抗心肌肥大的Ahit同源人lncRNA-LUNAR1[78]。与之相反，lncRNA Chast可通过负反馈作用于Plekhm1(Pleckstrin homology domain-containing protein family M member 1, Plekhm1)从而诱导细胞肥大的产生[79]；心肌肥厚小鼠模型中lncRNA CHRF的上调使miR-93和Akt3分离，Akt3表达随之增加，造成心肌肥厚易感状态[80]。

最近研究发现，外泌体来源的Y RNA(一种56个核苷酸的RNA片段)能够逆转小鼠心肌肥厚及心肌纤维化进程[81]；然而关于Exo-lncRNA在肥厚性心肌病中的研究目前尚无报道，需要我们进一步研究。

总之，lncRNA及Exo-lncRNA通过不同机制参与高血压、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、肥厚性心肌病等心血管疾病的发生发展(表1)。

表1 心血管疾病相关lncRNA和Exo-lncRNA及其作用机制

6 展望

lncRNA及Exo-lncRNA以其细胞特异性和靶细胞的丰富性，构建了强大的信息调节网络。在心血管疾病中lncRNA及Exo-lncRNA通过多种信号通路调节血管平滑肌细胞和内皮细胞的增殖与分化、促进或抑制心肌细胞的肥厚、纤维化，调控脂质成分从内皮细胞的流出等，积极参与了多种心血管疾病的病理生理机制调节，是一个在临床诊断和治疗方面具有重要意义的生物分子。且lncRNA及Exo-lncRNA能够以简单、快速、非侵入性的方法获得，更展示了其作为心血管疾病诊治和预防方面作为新型生物标志物的优势。但lncRNA及Exo-lncRNA在生物体内的表达较低且体内lncRNA种类复杂，如何提取分离特定lncRNA及Exo-lncRNA并且靶向控制其分布和生物效应，使其产生目标临床作用，仍是我们需要继续研究的领域。

总结上文可知，lncRNA及Exo-lncRNA与心血管疾病确实存在着密切的联系，以外泌体为载体的lncRNA靶向治疗也具有非常光明的前景，但现在仍缺乏大规模且确切的临床研究，因此加强lncRNA的作用机制分析及临床疗效研究，仍是我们需要密切关注的方向。

利益相关声明：本文所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献说明：李静茹负责文献收集及论文撰写；杨萍、彭云珠负责论文阅读修订；王路乔负责选题以及论文终审。