肾炎康复片治疗糖尿病肾病研究进展

王晓丽　薛倍倍　李春霞　陈倩　刘虹　王涛　陈晓鹏

摘要糖尿病腎病是糖尿病的严重并发症之一，我国的发病率呈逐年上升的趋势，由于其存在严重的代谢紊乱，是导致终末期肾病的主要原因，也是引起肾衰竭的主要原因。因此，早期及时防治糖尿病肾病极其重要，但目前尚无针对性的治疗药物。源自《金匮要略》肾气丸的演变方肾炎康复片，是目前临床上为数不多的治疗慢性肾脏病的药物，具有益气养阴，清热解毒、利水消肿、补肾等功效，能修复受损的肾小球足细胞、调节机体免疫力、减少尿蛋白，对肾功能有较好的改善作用。近年来，发现肾炎康复片联合常规方法治疗糖尿病肾病有较好的预后效果。笔者通过查阅相关文献，从肾炎康复片的化学成分、临床应用、药理作用等方面来对其加以概述，同时结合课题组最新研究进展，介绍其治疗糖尿病肾病的作用机制，主要与改善胰岛素抵抗、减轻炎症反应和调节肠道菌群丰度有关。本综述拟为糖尿病肾病发病机制的研究和治疗药物的研发提供数据和理论支持。

关键词糖尿病肾病;肾炎康复片;化学成分;作用机制;药理作用;临床应用

Research Progress on Shenyan Kangfu Tablets in Treatment of Diabetic Nephropathy

WANG Xiaoli，XUE Beibei，LI Chunxia，CHEN Qian，LIU Hong，WANG Tao，CHEN Xiaopeng

（State Key Laboratory of Componentbased Chinese Medicine，Tianjin University

of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）

AbstractDiabetic nephropathy is one of the serious complications of diabetes.Its incidence rate in China is increasing year by year.Due to serious metabolic disorders，it is the main cause of endstage renal disease and renal failure.Therefore，early prevention and treatment of diabetic nephropathy are important，but there have been no breakthrough treatments.Shenyan Kangfu Tablets，the modified formula of Shenqi Pills derived from Synopsis of the Golden Chamber（Jin Gui Yao Lue），are currently one of the few clinical available drugs for the treatment of chronic kidney diseases，with the effects of replenishing qi and nourishing yin，clearing away heat and removing toxins，inducing diuresis to alleviate edema，and tonifying the kidney.They can repair damaged glomerular podocytes，regulate body immunity，reduce urine protein，and improve renal functions.As revealed by recent research，Shenyan Kangfu Tablets combined with conventional treatment showed good prognosis in the treatment of diabetic nephropathy.The present study summarized the chemical composition，clinical application，and pharmacological action of Shenyan Kangfu Tablets based on the relevant literature，and introduced the mechanism of Shenyan Kangfu Tablets in the treatment of diabetic nephropathy in light of the latest research progress，which was mainly related to the improvement of insulin resistance，reduction of inflammatory reaction，and regulation of intestinal flora abundance.This study is expected to provide data and theoretical support for the pathogenesis of diabetic nephropathy and the development of therapeutic drugs.

KeywordsDiabetic nephropathy; Shenyan Kangfu Tablets; Chemical composition; Mechanism; Pharmacological effects; Clinical application

中图分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.022

糖尿病肾病是糖尿病患者严重的微血管并发症之一，临床跟踪发现有20%的糖尿病患者逐渐演变成糖尿病肾病。由微血管病变引起的微循环障碍是糖尿病肾病发病的主要原因，其主要病理表现是微循环障碍和微血管基底膜增厚，可引起肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞的形态和功能改变。因此临床对于糖尿病肾病的主要治疗策略是改善患者的微循环障碍[12]。中医学也认为糖尿病肾病属于因虚（脾肾不足，气阴两虚）致瘀的病证，所以对于糖尿病肾病的中医治疗原则是益气养阴、补肾健脾、化瘀祛湿。

现代中药研究证明部分中药具有良好的抗炎利尿、降血糖的功效，例如白茅根[3]、丹参[4]。但是，目前单一药味的治疗效果尚不理想，所以寻找一种合适的中药复方是很必要的，利用中药复方的配伍原则及多成分、多靶点、多途径的优势治疗致病机制复杂不清的疾病是非常有效的。肾炎康复片是目前临床上为数不多的治疗慢性肾脏病的中成药之一，是著名中医赵恩俭先生的经典验方[5]，由《金匮要略》中的肾气丸演变而来，收载于2020年版《中华人民共和国药典》一部中，并于2007年，被国家食品药品监督管理局列为国家二级中药保护品种。药方组成中人参、西洋参、生地黄能鼓动生机;山药、杜仲、黑豆能滋阴生津;白花蛇舌草、土茯苓能化瘀解毒;白茅根、丹参能活血化浊;益母草、桔梗能利尿消肿。全方清利滋补而不伤损燥腻，标本兼顾、扶正祛邪兼施。肾炎康复片在小儿紫癜性肾炎的治疗过程中能够协调阴阳，帮助患儿恢复且平衡脏腑气血[6];也应用于肾小球肾炎，能修复受损的肾小球足细胞，还能拮抗糖皮质激素的不良反应，疗效确切，且无明显的不良反应[7]。就目前的研究来看，肾炎康复片对于糖尿病肾病有较好的治疗作用，本文就肾炎康复片治疗糖尿病肾病研究进展加以综述，为治疗糖尿病肾病药物的开发应用开拓思路。

1化学成分

1.1全方化学成分虽然肾炎康复片包含的药味较多，但是目前关于其成分分析的相关研究较少。据药典记载[8]，在品种鉴定时，通常选用丹参酮ⅡA、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、盐酸水苏碱、桔梗对照药材等进行薄层色谱鉴别。在含量测定时，只选取丹参酮ⅡA为检测标准，药典规定：肾炎康复片每片含丹参以丹参酮ⅡA（C19H18O3）计，糖衣片不得少于50 μg;薄膜衣片不得少于80 μg。与此同时周军等[9]的实验研究相较于药典多了丹参酮Ⅰ和隐丹参酮等成分的测定，为后续此药的研究与应用奠定了基础。本课题组的近期研究表明，通过超高效液相色谱四级杆飞行时间串联质谱（Ultrahighperformance Liquid Chromatography Tandem Quadrupole Timeofflight Mass Spectrometry，UHPLCQTOFMS）技术分析肾炎康复片甲醇提取液成分，共鉴别了75个化学成分，包括黄酮类、有机酸类、苯丙素类、生物碱类、环烯醚萜类等[10]。现已研究的主要化学成分。见表1。

1.2单味药化学成分白花蛇舌草含有的特征性成分为黄酮类、三萜类、环烯醚萜类，而这三类成分基本都具有抗炎活性[11]，而环烯醚萜类还具有良好的抗癌活性[12]。黄酮中的代表性成分是槲皮素，三萜的代表性成分为熊果酸和齐墩果酸。

有研究发现杜仲中的化学成分主要为木脂素类、环烯醚萜类、苯丙素类、黄酮类、多糖类、杜仲胶和抗真菌蛋白[1314]。杜仲中含有的丁香脂素二葡萄糖苷具有抗疲劳、抗癌、增强记忆力和较强的抑制磷酸二酯酶作用;还含有抗衰老的重要成分京尼平苷酸、京尼平苷，不仅可以降低血压，还可加强机体抗肿瘤的能力;桃叶珊瑚苷不仅可用于伤口的消炎处理，而且可以显著提高伤口的自愈能力。

山药的主要成分是蛋白质和各种氨基酸，囊括人体必需的所有氨基酸。林鹏和李银保[15]的研究发现由多糖和蛋白质构成的黏蛋白是一种复合物，其中蛋白质约占47.6%、多糖占52.4%。山药中还富含尿囊素，其具有鎮静、麻醉、促进细胞生长等作用。

1972年日本学者Kitagawa首先从地黄中分离得到了梓醇、甘露糖和蔗糖3种成分。运用现代的技术手段，有研究者已从地黄中分离出了环烯醚萜苷类、苯乙醇苷类、糖类、氨基酸类、呋喃醛衍生物、有机酸及微量元素等近百个化学成分[16]。

白茅根主要含有三萜类化合物，其代表性成分如白茅素、芦竹素、西米杜鹃醇等以及绿原酸和多糖。除此之外还含有白茅根萜、白茅烯、Graminone A、Graminone B、Impecyloside，而4，7二甲氧基5甲基香豆素被认为是白茅根的特征性成分;还含有具有神经保护作用色原酮类化合物[17]。

丹参主要含有脂溶性成分和水溶性成分。脂溶性成分主要药理作用是抑制血小板聚集、改善血液循环、改善冠状动脉供血、改善耐缺氧能力等，其主要为丹参酮类化合物，包括丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、羟基丹参酮、丹参羟基酯、二氢丹参酮Ⅰ、二氢异丹参酮Ⅰ以及异丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅱ、异隐丹参酮等;还含有改善微循环、活血祛瘀、抗氧化、抗缺血等作用的水溶性成分主要为多聚酚酸类化合物，包括丹酚酸A、B、C、D、E、F、G，迷迭香酸、丹参素、紫草酸、咖啡酸、原儿茶醛等[18]。

黑豆的主要化学成分有黄酮类、大豆皂苷、多种氨基酸及微量元素。黑豆中还具有较强抗氧化作用的花青素和大豆异黄酮类物质;其含有的大豆皂苷不仅可以对肿瘤的生长有延缓以及抑制的作用，还可通过与胆汁酸结合从而起到降低胆固醇的作用等。

人参、西洋参含有人参皂苷、氨基酸、微量元素、糖类和挥发油等。人参皂苷为主要的有效活性成分[19]。其含有的多糖为中药滋补作用的物质基础之一，人参多糖对机体的免疫功能、造血功能和抗肿瘤和降血糖等方面均有较为肯定的药理学作用[20]。

2作用机制

糖尿病肾病的发病机制尚无定论，可能与长期高血糖状态、胰岛素抵抗、炎症反应、异常的糖脂质代谢过程、氧化应激反应和遗传因素等有关[2122]。目前，糖尿病肾病的主要治疗方法是控制血糖和血压，纠正脂质代谢紊乱，进行肾脏透析和移植。主要临床用药是以下两类：有治疗前景的药物：钠葡萄糖耦联转运体2（Sodiumdependent Glucose Transporters2，SGLT2），胰高糖素样肽1（Glucagonlike Peptide1，GLP1）和二肽基肽酶4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP4）;有治疗潜力的药物：MRA拮抗剂呋喃酮和磷酸二酯酶抑制剂。但是，糖尿病肾病的发病机制仍然未知，这给治疗带来了巨大挑战。因此，阐明糖尿病肾病的发病机制并寻找有效的预防和治疗措施是亟待解决的问题。本课题组近期对肾炎康复片的作用机制进行了研究，发现其可以减轻炎症反应、调节肠道菌群丰度，同时改善胰岛素抵抗。

2.1减轻炎症反应和调节肠道菌群丰度本课题组研究表明，肾炎康复片主要通过减轻炎症反应和调节肠道菌群丰度来减缓糖尿病肾病的病理表现[23]。其结果表明，肾炎康复片可以改善db/db小鼠的持续高血糖状态和降低血液的糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）的水平，减轻了肾功能不全、肾小球和肾小管损害以及肾脏炎症对机体的损害，并且初步的机制研究表明肾炎康复片改善肾损伤主要与抑制核因子κB（Nuclear Factor KappaB，NFκB）等炎症介质的表达有关。给药干预的db/db小鼠粪便的16Sr DNA结果显示，肾炎康复片增加了厚壁菌群的相对丰度，减少了拟杆菌群的相对丰度，表明微生物群的相对丰度与肾功能参数直接相关。进而对拟杆菌的丰度与血液中炎症介质NFκB、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）和白细胞介素1β（Interleukin1 β，IL1β）等进行了相关性分析，结果表明其二者呈显著的正相关，提示肾炎康复片的抗炎活性与肠道菌群的丰度有密切的关系。

2.2改善胰岛素抵抗本课题组基于网络药理学和代谢组学技术联合分析肾炎康复片改善糖尿病肾病的作用机制的实验结果显示，代谢组学得到的通路和代谢组学与网络药理学的共有靶标都与胰岛素抵抗过程有关[2426]。代谢组学结果表明肾炎康复片可以通过淀粉蔗糖代谢途径和不饱和脂肪酸的生物合成过程来抑制胰岛素抵抗状态纠正糖尿病肾病小鼠异常的代谢[10]。同时，基于大数据的肾炎康复片对糖尿病肾病作用机制的网络药理学预测结果表明，白细胞介素6（Interleukin6，IL6）、促分裂原活化的蛋白激酶3（Mitogenactivated Protein Kinase3，MAPK3）、血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等是其主要作用靶点[10];GO生物学过程富集分析发现，肾炎康复片可能通过调节基因转录过程影响糖尿病肾病的病理生理过程。见图1。KEGG信号通路富集分析发现，肾炎康复片主要通过调节TNF信号通路、Toll样受体信号通路来抑制肾脏的炎症反应。见图2。代谢组学和网络药理学联合分析发现，己糖激酶2（Hexokinase2，HK2）和麦芽糖化酶（Maltase Glucoamylase，MGAM）是2个实验的共有靶标，表明肾炎康复片主要通过上述共有靶标对糖尿病肾病发挥作用[10]。

3临床应用

由于糖尿病肾病复杂的发病机制及多样的临床表型，临床上常将西医常规疗法与肾炎康复片联合治疗糖尿病肾病对于糖尿病肾病患者的血压和尿蛋白的控制作用，厄贝沙坦和肾炎康复片联合用药的效果优于单一药物的治疗，且未发现不良反应，大大提高了患者的生命质量[27]。肾素血管紧张素系统（Reninangiotensin System，RAS）阻滞剂作为糖尿病肾病的一线抗高血压药物，厄贝沙坦则是最具有代表性的，它可以通过抑制RAS的活性，减少球囊内压力和减少尿蛋白来扩张出球小动脉。

胰激肽释放酶可以促进外周血管扩张、抗氧化应激、降低腎血流阻力、增加胰岛素敏感性、促进微循环[28]。在胰激肽释放酶常规治疗的基础之上再施用肾炎康复片来治疗糖尿病肾病，可以中西互补，远远优于西药单方面治疗[29]。

缬沙坦是一种高选择性作用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可特异性地作用于Ⅰ型受体，可以抑制肾上腺球细胞释放醛固醇，而且其拮抗作用无任何激动性效果，具有降压效果，所以临床上常作为糖尿病肾病的辅助治疗药物[30]。肾炎康复片中各种药物的相容性可以有效延缓糖尿病肾病患者其肾脏功能的持续性恶化，主要包括降低蛋白尿，促进肾血流。肾炎康复片联合缬沙坦治疗，可以起到良好的协同作用，降低尿液中的蛋白含量，从而有效降低尿白蛋白流失，有效改善疾病症状，有效改善肾脏持续性损伤，有效控制疾病的进一步发展[31]。

低分子肝素钙是一种相对分子质量较低的肝素，具有比普通肝素更高的抗凝血作用[32]。将低分子肝素钙联合肾炎康复片治疗糖尿病肾病患者可有效提升患者治疗效果，对改善患者生命质量、缓解患者临床症状等均有良好效果[33]。

综上所述，临床结合糖尿病肾病的疾病特点，目前没有特别理想的治疗药物，在给予常规对症治疗，包括改变饮食习惯，纠正脂质代谢紊乱，严格控制血糖、血压、蛋白尿的同时，联合使用肾炎康复片，可改善患者治疗后的各种生化指标，提高患者的生命质量，以此来看肾炎康复片是一种安全性高且效果好的中药制剂，值得临床推广及研究。

4药理作用

肾炎康复片主要治疗湿热余邪未尽或邪郁日久、脾肾阴虚、气阴不足，已有毒从内生（尿毒症）者，具有滋阴补气、活血化瘀、清解湿热毒邪、交补脾肾、利水消肿之效，对肾炎所致的腰痛无力、头眩泛恶、神疲乏力等症状有较好的改善作用，对改善肾功能、预防或治疗尿毒症及降低血尿、蛋白尿、管型尿等都有较好作用。药效学试验证明肾炎康复片有很好地抑制炎症反应和消肿利尿的作用[34]。

4.1改善肾间质纤维化从现代药理学分析来看，丹参、益母草可以改善肾脏微循环，清除自由基，具有抗氧化的作用，所以对肾纤维化和再灌注损伤具有良好的预防作用，叶婷婷等[35]通过建立单侧输尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction，UUO）大鼠肾间质纤维化（Renal Interstitial Fibrosis，RIF）模型后给予肾炎康复片干预治疗，通过免疫组织化学的方法观察到肾组织金属蛋白酶组织抑制物1（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase1，TIMP1）表达下降和基质金属蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase9，MMP9）表达增加，表明该药可通过增加MMP9表达、抑制TIMP1表达，以此来减弱MMP9/TIMP1比例紊乱，从而有效改善肾间质纤维化的紊乱并减少其细胞外基质的过度沉积。这可能也是其缓解肾间质纤维化的机制之一。胡仲仪等[36]的研究也通过建立UUO模型，用免疫组织化学法观察到肾炎康复片可通过减少肾间质生长转化因子α、β1平滑肌肌动蛋白的表达来预防和延缓肾功能障碍。

4.2改善肾功能药理学研究表明，西洋参主要功能是改善微循环、减少尿蛋白、保护肾功能[37];人参皂苷可以提高糖尿病患者过氧化物酶体增殖物活化受体γmRNA（Peroxisome Proliferator Activated Receptor γmRNA，PPARγmRNA）的水平，并且使得胆固醇、三酰甘油和血糖水平恢复正常[38];人参皂苷还通过对AMP活化蛋白激酶（AMPactivated Protein Kinase，AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferatorsactivated Receptors，PPARs）、磷脂酰肌醇3激酶（Hosphatidylinositol3kinase，PI3K）、cJun激酶（cJun Nterminal Kinase，JNK）通路上的有效物质的调节从而有效改善胰岛素抵抗[39]。有实验表明肾炎康复片可以降低糖尿病肾病大鼠78 kDa葡萄糖调节蛋白（78 kDa Glucoseregulated ，GRP78）、JNK表达，同时减少肾脏内源性细胞的凋亡。这表明肾炎康复片可能通过抑制糖尿病肾病大鼠内质网应激引起的肾内源性细胞的凋亡而延缓糖尿病肾病大鼠肾功能的持续性恶化[40]。各种药物的组合可以调节血压，修复受损足细胞，增加肝脏蛋白合成，调节免疫功能，减少肿胀和抗炎，防止蛋白流失，改善肾功能，降低毛细血管通透性，增加血浆白蛋白水平，并调节人体的免疫功能[4142]。有研究表明肾炎康复片可通过降低血清C反应蛋白，改善糖尿病肾病的微炎症状态，减少尿蛋白，起到保护肾功能的作用[43]。肾炎康复片用于早期糖尿病肾病患者后，患者肾小管标志物蛋白N乙酰βD葡萄糖苷酶，β2微球蛋白，视黄醇结合蛋白水平明显下降，提示它可减轻糖尿病肾病患者的肾小管损伤[44]。另一项试验表明：肾炎康复片可以抑制胶原蛋白过度生成，减少肾脏细胞外基质沉积，减少肾间质水肿炎症和细胞浸润[45]。

總而言之，许多临床和药理学研究均表明肾炎康复片具有增加肾脏微循环、降低肾小球滤过压力、加强滤过功能、减少尿蛋白排泄、纠正肾脏血流动力学异常等多重肾保护机制，从而有效延缓甚至逆转慢性肾脏病患者的肾损害，是一种良好的中成药肾功能改善剂。

5结语

肾炎康复片是著名的中药制剂，不仅对肾炎系列疾病有较好的作用，且对糖尿病肾病也有明确的治疗作用，但其作用机制及药效物质基础尚不十分明确，仍需要后期大量实验加以阐述，包括基因和蛋白表达的层面以及细胞分子水平和基因转录等方面。现有研究也表明，肠道菌群失调在糖尿病及糖尿病肾病的发生与发展起着至关重要的作用，其可导致胰岛素的抵抗、肠源性尿毒症毒素的累积、血液脂多糖水平的升高以及免疫的失调[4647]。未来应从肠道菌代谢物探究肾炎康复片治疗糖尿病肾病的作用机制，发现新的靶点，找到新的治疗策略。

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（2021-01-20收稿本文编辑：马雪玲）

基金项目：国家自然科学基金青年项目（81903915）;天津市科技重大专项与工程项目（18ZXXYSY00060）

作者简介：王晓丽（1995.10—），女，硕士研究生在读，研究方向：中药物质基础和质量控制，Email：WANGXL0530@126.com

通信作者：陈晓鹏（1983.11—），女，博士，副研究员，研究方向：中药物质基础和质量控制，Email：xpchen@tjutcm.edu.cn