复发或晚期甲状腺髓样癌的靶向治疗

李秋梨 田佳禾 郭朱明

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的神经内分泌肿瘤，可分为遗传型MTC(hereditary medullary thyroid carcinoma,HMTC)和散发型MTC(sporadic medullary thyroid carcinoma,SMTC)。HMTC包含单纯的家族遗传性MTC(familial MTC，FMTC)和合并其他内分泌系统肿瘤的多发性内分泌肿瘤2A亚型(multiple endocrine neoplasia 2A,MEN2A)及多发内分泌肿瘤2B亚型(MEN2B)[1-2]。根据美国SEER数据库资料，近年来，由于甲状腺乳头状癌检出率和其在甲状腺癌中的构成比均明显上升，MTC在甲状腺癌中的构成比有所下降，美国甲状腺癌中的MTC比例已降至1%～2%[3]。早期MTC的治疗以手术治疗为主，预后比较好。晚期进展性或者复发转移性MTC，手术、化疗、放疗疗效均欠佳，靶向药物治疗是目前可以选用的一种重要方法。本文结合MTC的分子遗传学及靶向治疗药物在MTC的相关研究进展对晚期MTC的靶向治疗进展进行综述。

一、MTC的分子遗传学进展

与MTC发生发展相关的信号传导通路主要包括MAPK信号通路和PI3K-Akt-mTOR信号通路。其中包括的基因主要有RET基因、RAS基因和BRAF基因。

1.RET基因 ：RET基因是MTC发病的主要驱动基因，位于染色体10q11.2，含有21个外显子。RET基因的胚系突变是HMTC的致病基因。RET基因编码的RET蛋白受体(一种络氨酸激酶受体)包括胞外区、跨膜区和胞内区[4]。MEN2B中RET基因突变主要是胞内区的883和918位点。MEN2A中RET基因突变主要在胞外区，包括634、609、611、618和620等位点。家族FMTC中RET突变常见于10号外显子的胞外半胱氨酸密码子或者胞内除了883和918之外的密码子。RET基因的体细胞突变是SMTC的主要致病基因，其突变位点以M918T最为常见，其次为C634和A883位点。有研究表明，伴有RET基因M918T位点突变的MTC预后比较差，美国甲状腺学会(ATA)将RET基因M918T位点突变归为最高危组突变，C634和A883位点突变为高危组突变，其余的位点为中危组突变[3]。RET基因在MTC的变异除了点突变外，还可表现为基因缺失或者插入。在临床上，对于确诊为MTC的病例，我们建议进行基因检测。首先行RET基因的胚系突变检测，明确遗传性或者散发性。对于复发转移不可手术或者晚期MTC，我们也建议对病例行包括RET基因体细胞突变在内的基因检测，以指导靶向治疗的药物选择。

2.RAS基因 ：RAS基因包括N-RAS、H-RAS和K-RAS，分别位于1、11和12号染色体上。RAS基因是一种原癌基因，其编码的RAS蛋白能结合并水解GTP，RAS基因突变影响GTP酶活性，引起细胞内生长信号失控，导致细胞异常增殖及癌变。在无RET基因突变的MTC中，RAS基因突变较为常见，其中以H-RAS和K-RAS多见[5-6]。有研究显示，伴有RAS基因突变的MTC侵袭性较强，预后较差。因此，对于无RET基因突变的MTC，应重视RAS基因突变的检测。目前，尚没有针对RAS基因突变的靶向治疗药物。

3.BRAF基因 ：有研究发现，SMTC也有BRAF基因点突变或者重排，但是BRAF基因变异在MTC发生发展过程中的相关生物学机制尚未明确。

二、晚期MTC靶向治疗药物研究进展

晚期MTC靶向治疗策略主要包括抑制肿瘤细胞的生长和增殖，如针对MTC驱动基因RET基因的精准单一靶点靶向治疗，以及通过抑制血管生成通路VEGF-VEGFR、PDGF-PDGFR和FGF-FGFR的广谱多靶点靶向治疗。目前晚期MTC靶向治疗药物包括凡他尼布、卡博替尼、安罗替尼、普拉替尼(BLU-667)和塞尔帕替尼(LOXO-292)。

1.凡他尼布(vandetanib)：凡他尼布是首个被FDA批准用于晚期MTC的多靶点药物，其作用靶点主要为RET络氨酸激酶受体及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和表皮生子受体(EGFR)。在ZETA(Zactima Efficacy in Thyroid Cancer Assessment)研究中，局部晚期或者转移性MTC按2∶1随机分配至凡他尼布治疗组(231例)或者安慰剂对照组(100例)。结果显示，治疗组的无进展生存期(30.5个月，预期值)显著高于对照组(19.3个月)(HR 0.46，P<0.001)[7]。治疗组客观缓解率为45%，对照组客观缓解率为13%。与对照组比较，治疗组的降钙素和癌胚抗原均有显著下降。然而，没有完全缓解病例，两组的总生存没有明显差异，可能与揭盲后安慰剂组可交叉至治疗组有关。其常见的不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、高血压、头痛、QT间期延长，对于有心律失常或者心脏传导缺陷的病人应慎用。

2.卡博替尼(cabozantinib)：卡博替尼也是多靶点抑制剂，其抑制的靶点包括RET、VEGFR2和肝细胞生长因子受体(HGFR，c-MET)，是FDA批准用于晚期MTC的第二个靶向治疗药物。在EXAM(Efficacy of XL184(Cabozantinib)in Advanced Medullary Thyroid Cancer)研究中，转移性或者局部晚期MTC也是按2∶1随机分组，卡博替尼治疗组230例，安慰剂对照组100例[8]。与ZETA研究不同，EXAM研究入组要求有发生疾病进展的病灶，研究过程中病人不能揭盲，也不能交叉至治疗组。卡博替尼治疗组的中位无进展生存时间(11.2个月)高于对照组(4.0个月)(HR 0.28，P<0.001)。所有亚组分析显示，卡博替尼治疗组的无进展生存均有获益。治疗组的反应率为28%，对照组的反应率为0。治疗组1年无进展生存率为47.3%，对照组1年无进展生存率为7.2%，但中期分析显示，两组之间的生存无明显差异。最近的报道显示，其治疗使RET基因M918位点突变的MTC总体生存获显著提高(44.3个月 vs 18.9个月)。常见的不良反应包括腹泻、手足综合征、体重下降、食欲下降、恶心和乏力。

3.安罗替尼(anlotinib)：安罗替尼是我国自主研发的一种小分子络氨酸激酶多靶点抑制剂，可作用于VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、c-Kit和RET等多个靶点。在我国进行的一项安罗替尼治疗局部晚期或转移性MTC的单臂、Ⅱ期多中心研究，2：1入组58例MTC病人，56.9%病人获得部分缓解，48周时的无进展生存率为85.5%，45例病人的血清降钙素较基线下降超过50%[9]。常见的不良反应包括手足综合征、高甘油三脂血症、胆固醇升高、乏力和蛋白尿。2020年12月获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准应用于晚期MTC治疗。

4.普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)：普拉替尼是一种针对RET基因变异的高选择性抑制剂。ARROW研究是一项关于普拉替尼在伴有RET变异的晚期或者转移性甲状腺癌的多中心1/2期研究，入组的病例包括122例伴有RET基因突变的MTC和20例伴有RET基因融合阳性的甲状腺癌[10]。在21例伴有RET基因突变、无靶向治疗史的MTC病人中，总的治疗反应率为71%；在55例伴有RET基因突变、有凡他尼布或者卡博替尼治疗史的MTC中，总的反应率为60%。3级及以上常见不良反应包括高血压、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和贫血。2020年12月美国FDA批准普拉替尼用于伴有RET基因突变的MTC和伴有RET基因融合阳性的甲状腺癌的治疗。2021年6月NMPA批准普拉替尼用于伴有RET基因融合阳性的非小细胞肺癌的治疗，2022年3月NMPA批准普拉替尼用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。

5.塞尔帕替尼(selpercatinib，LOXO-292)：塞尔帕替尼也是一种针对RET基因变异的高选择性抑制剂。在一项评价塞尔帕替尼在伴有RET基因变异甲状腺癌中有效性的1～2期研究中，55例RET基因突变、曾行凡他尼布或者卡博替尼靶向治疗的MTC病例，治疗反应率为69%，1年无进展生存率82%；88例RET基因突变、无凡他尼布或者卡博替尼靶向治疗史的MTC病例，治疗反应率为73%，1年无进展生存率为92%。3级或以上常见不良反应包括高血压、转氨酶升高、低钠血症和腹泻[11]。2020年5月美国FDA批准塞尔帕替尼用于伴有RET基因突变的MTC和伴有RET基因融合阳性的甲状腺癌的治疗。晚期MTC常见靶向治疗药物见表1。

表1 晚期MTC常见靶向治疗药物

三、小结

对于局部晚期或者转移性、不可切除的MTC，靶向治疗是一种有效的治疗方法。高选择性RET基因抑制剂有效性高于多靶点抑制剂。应用高选择性RET基因抑制剂之前需要先行基因检测，明确存在RET基因变异才可以选择。对于多靶点抑制剂，一般不要求行基因检测。对于晚期MTC何时使用靶向药物及选用何种靶向药物，目前尚无共识；虽然靶向治疗药物具有一定的有效性，但也可能出现药物不良反应，也存在药物耐药性问题；靶向治疗药物价格昂贵，病人需要有一定的经济能力。靶向药物治疗给晚期MTC病人带来了希望，但仍然存在不少问题亟待解决，必须把握好合适病例、合适治疗时机、药物疗效与不良反应、病人生活质量与经济承受能力之间的平衡。