精神分裂症肠道菌群异常的研究进展*

蒋一鹤 魏宇梅 胡淼文 于文娟

精神分裂症(Schizophrenia)是一种严重的慢性精神疾病，临床表现复杂且多样，一般有着高复发率、高致残率以及较长的病程期，加之疾病污名化、患者易遭受人权侵犯等问题，精神分裂症让无数患者及其家庭痛苦不堪。精神分裂症发病原因目前仍未明晰，但普遍认为其与个体易感因素及环境不良因素有关，二者可能通过内在生物学因素共同作用。近些年，越来越多的研究表明肠道菌群在精神分裂症的发生发展中起到重要作用，本文就肠道菌群与精神分裂症的研究进展作简要概述。

1 精神分裂症与肠道菌群的相关性研究

1.1 精神分裂症患者肠道菌群多样性和丰富度改变 通过16S核糖体RNA(16S rRNA)基因测序技术对精神分裂症患者肠道微生物群落进行分析发现，与拥有正常菌群的健康个体相比，精神分裂症患者表现为肠道菌群紊乱，肠道微生物多样性下降、丰富度改变。一项Meta分析显示，精神分裂症患者α、β多样性指数降低，产碱杆菌科(Alcaligenaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)、毛螺菌科(Lachnospiracea)、苏黎世杆菌科(Turicibacteraceae)相对丰度减少，放线菌科(Actinomycetaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、乳杆菌科(Lactobacillaceae)相对丰度增加[1]。此外，精神分裂症的超高危人群与健康对照相比，同样拥有异常菌群[2]。有研究发现，菌群丰度改变可以预测精神分裂症患者症状严重程度，菌群丰度变化与阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)评分存在显著相关性[3]。

1.2 精神分裂症患者常伴有胃肠道症状 肠道微生物群落改变表现之一是胃肠道疾病，而调查研究发现精神分裂症患者除了有认知和情感等症状外，往往呈现出明显的胃肠道症状。患者常出现消化不良、肠胃胀气、便秘等症状，甚至可能伴有肠应激综合征、炎症性肠病、乳糜泻等疾病[4]。早期研究者认为精神分裂症患者胃肠道功能障碍是由于服用抗精神病药物导致，但后续一系列针对未使用过抗精神病药物的精神分裂症患者的研究表明，肠道功能障碍是精神分裂症疾病过程所固有的，而非药物不良反应导致[5]。此外，肠道相关淋巴组织是抵御食物抗原及致病性寄生虫的第一道防线，而队列研究显示精神分裂症患者与健康对照相比，抗酿酒酵母抗体、抗弓形虫抗体明显提高，食物抗原、病原体感染引起的胃肠道炎症是精神分裂症的高危诱导因素，这同样证明胃肠道症状是精神分裂症的相关病理[6，7]。

1.3 肠道菌群紊乱增加精神分裂症的易感性 为进一步研究精神分裂症与肠道菌群的关系，研究者将精神分裂症患者比较富集的前庭链球菌(Streptococcus Vestibularis)移植到无菌受体小鼠体内，后发现接受菌群移植的小鼠社交行为出现缺陷[8]。相关动物研究表明异常菌群移植可以诱发小鼠精神分裂症相关行为，提示肠道菌群紊乱增加精神分裂症的易感性[9]。肠道菌群对精神分裂症易感性的影响可以追溯到个体生命早期。早期神经发育异常是精神分裂症发病的重要诱因，而肠道菌群是调节中枢神经系统早期发育的环境因素，分娩方式、母亲压力、药物使用、饮食等因素对生命早期肠道微生物群的构成产生深远影响[10]。系列研究表明，肠道菌群的发育与大脑神经的发育平行，在发育“窗口期”肠道微生物群的缺失或破坏将扰动个体特定功能或整体的发展[11]。

1.4 肠道菌群影响精神分裂症的治疗效果 抗精神病药物治疗是精神分裂症的主要治疗方法，然而长期服药，尤其是非典型抗精神病药物，会引起许多强烈的不良反应，这损害患者治疗依从性，阻碍治疗效果。越来越多的证据表明抗精神病药物治疗的不良反应与肠道菌群有关，肠道微生物有可能会促进治疗中的不良事件[12]。抗精神病药物会使精神分裂症患者肠道菌群成分发生改变，改变后的肠道菌群促进不良反应的发生，影响精神分裂症的治疗效果。研究者通过纵向追踪首发、未用药精神分裂症患者的微生物群发现，患者在接受24周利培酮治疗后，肠道微生物多样性及丰富度发生改变[13]。以代谢综合征为例，非典型抗精神病药物导致的肠道微生物改变会加剧宿主慢性炎症，影响宿主能量稳态，从而成为诱导代谢综合征、影响最终治疗效果的潜在机制[14]。

2 肠道菌群影响精神分裂症的可能机制

肠道菌群与精神分裂症等精神疾病的相关性潜在证实了肠道菌群和中枢神经系统的交互作用，基于此，“脑-肠轴”的概念应运而生。“脑-肠轴”(Gut-Brain Axis，GBA)指大脑与肠道之间的双向神经网络，由神经中枢系统、神经内分泌系统、神经免疫系统、自主神经系统的交感神经、副交感神经以及肠道微生物群组成[15]。“脑-肠轴”的概念提出为解释肠道菌群与精神类疾病之间的相关性提供了强有力的理论指导意义，但“脑-肠轴”的具体机制涉及多种物质，通路复杂。目前研究者证实了肠道菌群对抑郁症、孤独症等精神疾病发病的重要影响，但其与精神分裂症之间的关系暂未明晰[16]。基于“脑-肠轴”双向通路的物质基础，肠道菌群可能通过免疫、代谢、神经内分泌通路影响大脑的中枢神经系统，增加精神分裂症的易感性。

2.1 肠道菌群调节细胞因子的释放、改变肠道通透性 肠道拥有整个机体70%～80%的免疫细胞，免疫系统是肠道菌群影响中枢神经系统的重要通路。一方面，肠道菌群调节细胞因子的释放，如肠道菌群紊乱刺激Toll样受体(Toll-Like Receptors，TLR)激活天然免疫系统释放细胞因子，细胞因子凭借血脑屏障的传输进而诱导神经炎症[17]。另一方面，肠道菌群会破坏肠道屏障，导致肠道通透性增加，肠道细菌或细菌产物(如脂多糖、肽聚糖等)进入血液循环，激活脑中小胶质细胞或免疫系统特定模式识别受体，从而导致宿主神经系统炎症[18]。

目前，相关研究普遍表明精神分裂症发病机制与机体免疫系统异常密不可分。精神分裂症患者免疫功能常为异常状态，表现为炎症细胞因子及其受体数量增加(如IL-2、IL-6、TNF)、大脑小胶质细胞活跃性增加、T细胞分化失衡等[19～21]。同时，免疫性疾病患者的大脑屏障可能受损，其增大的通透性使得精神分裂症的患病风险远高于其他人群。一项基于30年人口登记的调查表明既往自身免疫疾病增加29%精神分裂症患病风险[22]。综上，肠道菌群可能基于免疫系统影响精神分裂症的发病。

2.2 短链脂肪酸代谢减少 肠道菌群的主要代谢产物-短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids,SCFAs)在肠道与大脑的交流中起到重要作用。一方面，肠道中的SCFAs可以直接调节血脑屏障的通透性。随着SCFAs水平降低，紧密连接蛋白(Tight Junction Proteins, TJP)表达减少，血脑屏障通透性增加，抵御有害物质进入大脑的能力随之下降[23]。另一方面，肠道菌群中SCFAs可以参与到免疫功能中，调节肠道的通透性和细胞因子的产生，通过免疫通路对脑功能产生影响[24]。SCFAs与小胶质细胞成熟也存在着紧密的联系，在维持脑组织发育中起到重要作用[25]。此外，研究表明SCFAs具有潜在神经活性，可以通过游离脂肪酸受体(Free Fatty Acids，FFARs)直接激活迷走神经，向大脑发出信号，调节记忆、情绪等功能[26]。在“脑-肠轴”起到作用的SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸，其中研究者发现在精神分裂症患者治疗初期，患者血清丁酸水平升高与其阳性症状缓解呈正相关，这提示SCFAs在精神分裂症的病程进展中起到一定作用[27]。

2.3 胆汁酸水平降低 肠道菌群除通过SCFAs影响中枢神经系统外，也可能通过改变胆汁酸(Bile Acids, BA)的代谢影响宿主稳态。95%的BA在肠道中重新回收至肝脏，肠道细菌失衡会破坏BA稳态，影响BA对法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor, FXR)的激活，导致肝性脑病的出现，造成神经系统功能的下降。相关研究也证实BA水平的变化与精神类疾病密不可分，BA是阿尔茨海默病公认的生物标记物[28]。关于精神分裂症，有研究也发现与健康群体相比，精神分裂症患者胆酸(Cholic Acid, CA)、牛磺鹅去氧胆酸(Taurochenodeoxycholic Acid,TCDCA)和牛磺脱氧胆酸(Taurodeoxycholic Acid, TDCA)水平显著降低，BA或许可以成为精神分裂症的辅助诊断生物标记物，更多未被认知的功能尚待研究[29]。

2.4 神经递质和激素的分泌异常 肠道菌群可能通过调节神经递质和激素的分泌，进而改变宿主精神分裂症的易感性。肠道菌群可以直接或间接地影响神经递质、激素的合成，主要包括5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)、多巴胺(Dopamine，DA)、去甲肾上腺素(Noradrenaline，NA)、褪黑素(Melatonin，MT)[30]。这些神经递质和激素可以通过迷走神经或循环系统促进肠与脑之间的信号交流，参与神经系统的功能调节。

以抑制性神经递质5-HT为例，90%的5-HT在人体胃肠道中合成，极大程度上受到肠道菌群的影响，具体来说，肠道菌群通过SCFAs影响5-HT的平衡[31]。而5-HT可以影响大脑的信号传导、参与多方面脑功能调节，在维护脑功能稳定中起到重要作用，5-HT功能降低被认为是精神分裂症发病的主要诱导因素[32]。同样，肠道菌群紊乱影响DA的合成，而DA功能亢进假说正认为DA量失衡是引起精神分裂症的原因之一。故此，肠道菌群可能基于神经内分泌通路，调节神经递质和激素的分泌，进而影响精神分裂症的发病。

3 肠道菌群的临床应用

3.1 肠道菌群有望成为精神分裂症的临床标记物 基于精神分裂症患者肠道菌群多样性和丰富度的改变，研究者尝试从肠道微生物群中寻找精神分裂症的临床生物标记物。一项研究发现精神分裂症患者与健康个体可以通过一个特定的微生物组区分开来，该生物组由气球菌科(Aerococcaceae)、双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)、布鲁氏菌科(Brucellaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)和理研菌科(Rikenellaceae)组成，这提示差异微生物具有辅助诊断精神分裂症的潜在价值[33]。但将肠道菌群作为精神分裂症的临床标记物仍面临许多困难，一方面目前不同研究结果仍存在一定的差异，另一方面目前筛选出的微生物组特异性低，难以保证独立于其他疾病，如在精神分裂症患者中明显改变的双歧杆菌科、理研菌科，在抑郁症、孤独症等其他精神疾病患者中也出现明显改变。因此，为达到相关目的，未来还需要基于机器学习等技术对有价值的特定菌群进行进一步研究。

3.2 调节肠道菌群是潜在治疗新靶点 随着研究的深入，越来越多的证据表明调节肠道菌群可以作为精神分裂症潜在治疗靶点。例如，一项全基因组关联研究发现γ-变形菌纲(Gamma Proteobacteria Class)和肠道血清素(Serotonin)可以降低精神分裂症患病风险[34]。目前，肠道菌群调节主要通过饮食、益生元、益生菌调节实现。研究表明，益生菌可以通过调节肠道菌群改善抗精神病药物引起的代谢异常，如使用双歧杆菌进行益生菌干预可以有效改善奥氮平药物治疗引起的代谢不良反应，缓解精神分裂症患者体质量增加的不良后果[35]。另一项研究使用4G-β-D乳果糖(4G-β-D-galactosylsucrose)进行益生元干预，精神分裂症患者摄入6个月后身体质量指数(BMI)显著增加，有效改善精神分裂症患者BMI下降的问题[36]。

虽然益生菌和益生元对调节精神分裂症患者代谢综合征等药物治疗产生的不良反应有益，但目前研究表明其对患者临床症状的缓解有限。一项随机、双盲、安慰剂对照的研究发现，在精神分裂症患者治疗期间，补充特定的益生菌可以缓解患者在PANSS总评分及一般精神病理亚量表评分的严重程度[37]。但更多的研究发现，补充益生菌组和安慰剂组的干预后精神分裂症症状比较差异不存在统计学意义[38]。此外，一项针对孤独症患者的宏基因组学研究认为患者肠道菌群构成的差异是由自身饮食行为驱动，反驳了调节肠道菌群可以改善疾病症状的观点[39]。肠道菌群紊乱与精神分裂症等精神疾病发生的因果机制还需要进一步证实，肠道微生物组疗法尚处于起步阶段，该领域更需要更深入的研究和探索。

4 小结

综上所述，肠道菌群与精神分裂症存在紧密的联系，该联系可能是肠道菌群基于“脑-肠轴”，通过免疫、代谢、神经内分泌通路影响中枢神经系统实现，相关研究也为精神分裂症临床诊断、肠道菌群干预治疗提供可能性。虽然目前已经取得了许多进展，但肠道菌群对精神分裂症发病的影响在很大程度上仍是未知的，“特定微生物菌群-特定通路-特定症状”之间的精确机制仍未明确，临床应用中的治疗时间、剂量和相互作用等决定性机制也尚未得到彻底的调查。因此，肠道菌群在精神分裂症中的价值还需要进一步地研究挖掘。