双膦酸盐颌骨坏死及双膦酸盐对种植体骨结合影响的研究进展

周博文 单兆臣 阳 涛 胡美君 李向春 胡 亮

随着我国人口老龄化日益严重，维持口腔健康尤其是恢复已丧失牙齿功能是临床医生亟需解决的问题。种植技术基于骨结合理论是目前临床重建已丧失牙齿功能的重要手段，然而种植临床受众往往以中老年人为主，此类患者由于骨密度和骨质量下降伴有不同程度的骨质疏松，而骨质疏松极大地影响种植成功率，导致预后不良。

双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）与骨中的羟基磷灰石特异性结合，高选择性沉积，并极少通过骨转换再次释放，因此半衰期高达十余年。BPs主要作用靶点为破骨细胞，抑制其向靶区趋化，降低炎症因子水平，减轻骨吸收。

BPs不同用药途径针对不同类型疾病，口服通常用于缓解骨质疏松，静脉注射多用于恶性肿瘤，可降低病理性椎骨骨折和骨痛症等相关疾病发生的风险。关于双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw，BRONJ）首次可查记载在2003年，为36例有BPs静脉用药史的拔牙患者[1]。BRONJ主要特点为病变区出现持续8周以上的颌骨暴露、瘘管，无放疗史及颌骨肿瘤转移史且有BPs用药史。据文献统计，大剂量静脉注射BPs患者BRONJ的风险明显高于口服BPs的患者[2]。

种植体相关性牙槽骨吸收是目前临床医生面临的难点和研究热点。近年来，BPs已逐渐引入口腔医学，然而其与种植体骨结合之间的研究报道相对较少，本文对临床中BPs导致颌骨坏死的可能机制进行分析，并进一步探讨BPs对口腔种植的影响。

一、双膦酸盐药物

BPs药物分子基本结构稳定[3]，人体内缺乏其水解酶，且该结构与骨骼中的羟基磷灰石可以产生强结合。BPs主要具有抑制骨吸收和抑制矿化的作用，因侧链连接不同化学基团，其产生的临床效果也不同。

第一代BPs(氯膦酸、依膦酸和替鲁膦酸)在侧链中缺乏氮，因此被称为不含氮类BPs（non-nitrogencontaining BPs，non-N-BPs）。第二和第三代BPs（阿仑膦酸盐，唑来膦酸盐，依班膦酸盐，利塞膦酸盐，帕米膦酸盐）的侧链含有氮，称为含氮类BPs（nitrogen-containing BPs，N-BPs），通过抑制甲羟戊酸途径（mevalonate pathway,MVP）中的法尼基焦磷酸合酶（fanesyl pyrophosphate synthase，FPPS）来抑制破骨细胞的活性[4]。根据疗效和成本效应分析，阿仑膦酸类及唑来膦酸类分别是口服和静脉注射BPs较为合适的选择[5，6]。

BRONJ为临床中BPs药物应用较为严重的并发症，其发病率与BPs药物的类型及给药途径有关，一般含氮高效的BPs易引起BRONJ，而不含氮的BPs基本不导致BRONJ[7]，静脉注射发病率高于口服给药，BRONJ的患者中，约95%为经由静脉接受大剂量BPs药物的癌症患者[8]。BRONJ发生在下颌骨概率几近是上颌骨的两倍[9]。下颌骨尤其是牙槽骨区基础转换率高，与其他部位骨骼相比更容易沉积BPs。

二、BRONJ的发病机制

临床上BRONJ可表现为持续8周以上、骨暴露呈黄白色；而在骨坏死发生之前，症状和体征可表现为：拔牙窝不愈合、疼痛、牙移位、溃疡、黏膜肿胀或脓性病变[10]。BRONJ发病初期，伴有拔牙创间歇性钝痛或持续性针刺样疼痛，如累及临近牙齿则导致牙齿松动，并伴有周围软组织损伤。如未得到有效控制，骨表面粘膜大量破溃导致骨面暴露，伴发口内外瘘管[11]。目前尚无明确的BRONJ机制报道，其发病的可能假说包括骨重塑障碍、抗血管形成及免疫功能抑制等[12]。

1.骨重塑障碍

BPs作用于破骨细胞，non-N-BPs通过形成一种含有细胞毒性可以抑制多种依赖三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的酶活性的ATP类似物，来启动破骨细胞的凋亡[4]。N-BPs通过抑制MVP[13，14]，降低单个破骨细胞的再吸收能力及骨转换效率[15]，导致骨重塑障碍。BP分子对骨表面有高度亲和力，N-BPs一旦被破骨细胞同化，FPPS活性就会下降，从而影响褶皱边界并破坏细胞骨架[8，9]。

BPs抑制MVP特异酶合成，导致小GTP酶（small GTPase）Ras、Rho、Rac和Rab在内的一系列蛋白质酰化过程受损，影响细胞生长及分化、细胞骨架重塑、膜皱褶，而小GTP酶合成受损，可能抑制破骨细胞功能，促进了BRONJ形成[16]。

与放射性骨坏死或骨髓炎组相比，在BRONJ标本中可以观察更明显微裂纹[17]。研究表明，正常的机械应力会导致骨骼的微裂纹，骨细胞感应到微裂纹并启动骨重塑[18]。BPs给药对骨吸收的强烈抑制可增加对负荷的易感性[19]，并抑制与骨微损伤累积相关的损伤修复[20]。由于BPs抑制骨重塑，将进一步加重微裂区或骨暴露部位的感染。

2.抗血管形成

BRONJ早期伴有微血管损伤，而颌骨血供不足进一步加剧疾病进程，有学者认为BPs具有降低血管生成能力以及抑制伤口愈合的作用。BRONJ患者骨样本分析，血管密度明显降低甚至出现无血管性坏死，同时BRONJ患者循环内皮祖细胞减少、血清VEGF水平显著下降，表明BPs影响内皮细胞功能，抑制血管生成[21]，同时BPs还会抑制成熟内皮细胞增殖[16]、促进细胞程序性死亡[22]和抑制毛细血管的形成[23]。

唑来膦酸（zoledronate，ZOL），N-BPs的一种，通过优先抑制破骨细胞形成和分泌血小板衍生生长因子BB（platelet derived growth factor-BB，PDGFBB）分泌[24]，降低内皮祖细胞血管生成能力和骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell,BMMSCs）成骨分化能力[25]，降低颌骨内微血管密度。

3.免疫功能抑制学说

长期应用BPs会导致全身性免疫功能异常，口内微生物生态环境紊乱，增加感染可能从而导致BRONJ发病风险升高。有研究认为[26]，BPs影响先天免疫系统，可能抑制与伤口愈合有关的中性粒细胞（NE，neutrophile granulocyte）酯酶含量。Favot等[27]研究发现，BPs通过抑制NE趋化功能，导致持续性软组织破坏及骨暴露。N-BPs和non-N-BPs，对于NE的抑制作用持续时间较长，即使患者停药平均1.5年后，依然可以抑制NE增殖并且使用BPs治疗的患者颌骨出现创伤时，聚集在感染骨组织附近的免疫细胞会出现寿命缩短和功能降低的现象。动物实验表明BPs可以抑制小鼠NE趋化及氧自由基清除能力，其作用与剂量及粒细胞集落刺激因子密切相关[21]。

采用BPs治疗的肿瘤患者，需要接受放化疗或其他治疗方式，导致机体抵抗力下降，增加了BRONJ的发生风险。口腔创伤伴发血管减少、软组织愈合缓慢和先天免疫功能降低，增加了延迟愈合和骨坏死的风险。

三、双膦酸盐药物对种植骨结合的影响

口服和静脉注射BPs发生BRONJ的概率分别为0.5%和0.8%～12%[28]。颌面部手术，包括拔牙、种植术、截骨术等是BRONJ最常见的口腔局部风险因素[29]，BPs患者进行口腔手术后，BRONJ发生风险会提高7倍[30]，但这种疾病发生的风险、精确剂量和治疗时间存在不同的说法。

BPs对种植体的影响尚存在争议，由于BPs药物抑制破骨细胞和骨转换，治疗产生钙沉积、胶原蛋白生成、矿化骨结节形成[31]等不良反应，可阻碍血管生成[21]、诱发微骨折堆积[17]，最终降低种植体周围骨改建，导致种植体螺纹外露而失败，因此BPs药物或许可以增加种植失败风险，同时种植手术及种植体周围炎亦是BRONJ发生的重要危险因素[32]。46名南澳大利亚牙医对16000例患者（约28000枚种植牙）进行10年信息调查[33]，发现口服BPs种植患者BRONJ患病率约为0.89%，高于普通口服BPs患者BRONJ的发病率。

然而有学者认为，骨质疏松患者口服BPs，BRONJ发病风险有显著升高，但对种植没有显著影响[34]，因此口服BPs不足5年的患者进行种植手术是安全的[35]，种植失败的发生率极低，种植体能达到满意的骨结合程度并行使功能[36]。总的来看，目前比较普遍地认为口服BPs药物和种植体存活率之间没有相关性。

动物实验结果显示，BPs对骨结合起负面影响，静脉注射组动物种植体边缘骨水平及新骨-植体接触百分比减少更为明显[37]，BPs进而导致骨基质坏死及骨细胞死亡[38]，静脉注射BPs导致种植体骨结合率下降可能是因为新骨形成能力受损，骨活力减退[36]，因此，癌症患者如果注射BPs药物来预防骨转移应当避免进行种植手术[39]。

近年来有人提出局部应用BPs减少骨吸收，例如使用BPs处理过的植体、局部应用BPs药物等，以达到防止骨吸收或提高美学效果的作用[40]。BPs能刺激成骨细胞及其祖细胞增殖活性，增强碱性磷酸酶活性，促进矿化，上调骨形态发生蛋白-2、胶原酶-3、骨钙素和破骨细胞抑制因子的表达[41]。局部使用唑来膦酸盐，在第4周可以有效减少种植早期导致的骨吸收，在第12周对骨量无明显改善[42]。有研究表明[43]，BPs在较低浓度（10-9M至10-6M）下促进成骨细胞的增殖和矿化；较高浓度（10-5M以上）剂量下抑制成骨，因此局部低剂量BPs应用具有减少种植体周围骨丧失，提高种植体骨结合率的可能。然而如何获得最佳应用浓度，使其既能起到促进成骨细胞作用，又能起到抑制破骨细胞作用，尚需进一步研究。

四、BRONJ的预防与治疗

在临床应用BPs药物之前，首先应进行系统口腔检查及全面口腔评估，排除所有潜在感染源，积极进行牙体牙髓、牙周及修复治疗，帮助患者维持健康的口腔环境以降低BRONJ风险[44]，目前认为，良好的口腔卫生以及定期口腔护理是降低BRONJ发病风险的可靠手段[45]。

BRONJ暂时并无特别有效的治疗方法，目前多为对症治疗以达到缓解疼痛、降低软硬组织继发感染风险、尽量延缓骨坏死进程的目的。美国口腔颌面外科协会根据BRONJ不同分级给出相应治疗原则[46]，主要分为抗生素治疗和外科手术两种，抗生素治疗无法根治且随着时间推移效果有限，疾病晚期推荐手术治疗[47]，总体而言，BRONJ临床治疗方法仍需进一步探究。

Abtahi等在动物实验过程中发现，拔牙后立即用黏骨膜瓣覆盖新鲜暴露的骨面会降低BPs导致的颌骨坏死风险[48]，该手段可以作为临床中有效的参考。有研究证实在鼠和犬身上进行间充质干细胞（multipotent mesenchymal stromal cells,MSCs）移植，可降低炎症、促进成骨等，对BRONJ具有不错的疗效[49，50]。然而进一步研究发现MSCs治疗BRONJ的关键在于其免疫调节能力，通过降低IL-17、IL-6、C-反应蛋白表达，减少Th17细胞，同时增加IL-10、TGF-β1表达，增加调节性T细胞（Treg cells）水平[51]，减轻局部炎症，维持成骨破骨稳态，因此MSCs是修复颌骨坏死极具潜力的种子细胞。

五、结论

中老年患者既是牙齿缺失的主要人群，也是骨质疏松的主要发病群体，骨质疏松会导致种植体骨愈合不良，骨结合率降低，增加种植失败风险。BPs是骨质疏松治疗过程中常见药物，其对种植体骨结合的影响目前尚无明确定论，故研究BPs与种植手术及种植体骨结合之间的关联是十分必要的。

综述已有文献，BRONJ的发病机制主要有骨重塑障碍、抗血管形成、免疫功能抑制等，全身、局部应用BPs类药物对种植体骨结合会产生一定影响。由于可能存在骨结合失败、延期愈合等风险，正在接受静脉注射BPs药物治疗的癌症患者应避免接受牙种植术。由于目前研究的局限性，对有BPs治疗史的骨质疏松患者进行种植手术时，应谨慎考虑，若患者决定进行手术，医师应全面考虑患者的病史、BPs治疗时间及给药途径等因素，并根据美国口腔颌面外科协会指南暂停BPs治疗[44]，术后应进行长期随访。临床应用BPs药物患者，在种植前需慎重考虑，综合评估，最终获得更加符合患者情况的治疗方案。