载脂蛋白E基因多态性与脑出血的相关性研究进展

刘英丽 夏章勇

关键词：  脑出血;载脂蛋白E;基因多态性

【中图分类号】 R722.15+1 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2022）06--01

脑出血是指脑血管破裂后导致血液在脑实质内聚集的一类卒中亚型，导致成人致死率和致残率居高不下，已成为亟待解决的公共卫生难题[1]。脑出血的危险因素很多，研究发现ApoE基因多态性与脑出血的发生、进展及预后不良有相关性。

1 ApoE的结构

ApoE基因位于第19号染色体长臂，两个特异性多态性 rs7412 和rs429358 确定了三个主要的等位基因：ε2、ε3、ε4和相应的编码蛋白，以及相应的三个纯合子（ε3/ε3、ε2/ε2、ε4/ε4）和三个杂合子（ε2/ε3、ε2/ε4 和 ε3/ε4）表型[2]。

2 ApoE的功能

载脂蛋白E （ ApoE ）是一类可以与脂质结合组成脂蛋白微粒的转运蛋白，负责脂质在细胞和组织之间的运输和重新分布，对组装脂蛋白以运输胆固醇至关重要[2]。ApoE在中枢神经系统发挥至关重要的作用，而ApoE基因是脑血管疾病和神经退行性疾病中研究最多的基因之一。

3 ApoE基因多态性与ICH的发生

脑出血（ICH）是一种严重的高发病率的神经系统疾病，其复杂的发病机制可能与载脂蛋白E基因多态性有关[2]。目前主要研究通路有ApoE基因多态性可能通过影响脑动脉粥样硬化、血管淀粉样变、高血压的发生发展，从而影响ICH的发生[3]。

3.1 ApoE基因多态性与脑淀粉样血管病

通过对人脑尸检和活检标本中脑血管病理学的研究，在脑和脊髓皮质的表层血管，淀粉样蛋白β沉积于其血管壁的中膜、外膜，因此脑淀粉样变性ICH主要发生在脑叶皮层和皮层下。其中ApoE ε4促进血管内淀粉样蛋白β沉积，ApoE ε2与脑叶 ICH 风险增加有关。ApoE ε4 和 ε2 等位基因携带者可能对 ICH 的易感性增加，特别是在脑叶位置[2，3]。

3.2 ApoE基因多态性与脑动脉粥样硬化

ApoE 基因产物广泛参与脂质代谢，表明循环脂质水平可能介导 ApoE ε4在非脑叶 ICH 中的部分作用，考虑机制是ApoE基因产物特异性调节体内血浆低密度脂蛋白水平，研究发现ε2基因通过降低LDL浓度对脑血管起保护作用，而ε4通过上调LDL浓度导致血管壁的脂质沉积，进而促进脑血管粥样硬化[3]。

3.3 ApoE基因多态性与高血压

ApoE等位基因ε4可能是高血压病发生、发展的危险因素之一。因为ApoE ε4纯合患者LDL高，脂质代谢紊乱及脂质沉积使血管壁内膜受损，动脉弹性降低，进而抑制血管舒張，使得血压升高。长期慢性血压会引起脑血管出现微小动脉瘤等病理改变，导致ICH发生。与ε3基因纯合型相比，ε2和ε4等位基因均与复发性ICH发病风险显著相关，并且其中大多数具有脑深部血肿。

4 ApoE基因多态性与ICH血肿扩大

ApoE ε2基因与脑叶 ICH 中血肿体积扩大有关，可能因为ε2等位基因加重了淀粉样血管病变的严重程度。多项研究证实CT血管造影斑点征可预示原发性脑出血（ICH）患者的血肿扩大和预后不良，携带ε2等位基因的患者更有可能出现斑点征象[4]。此外，APOE ε2基因还会对脑叶出血产生其他特征性影响，例如大的基线血肿体积、SAHE（血肿扩展至蛛网膜下腔）、血肿扩大等。

5 ApoE基因多态性与ICH预后

ApoE ε4基因及其产物与ICH预后不佳和脑水肿增加有关。考虑机制是ApoE ε4基因与神经炎症反应相关，而与ICH 后血肿体积无关， ApoE ε3基因可能通过下调小胶质细胞的活化赋予一种神经保护机制[4]。关于载脂蛋白E多态性与脑出血预后相关性的研究表明，ApoE ε4基因携带者在ICH后表现出更差的功能预后，但在 IS 或 SAH 后没有显著差异[5]。

6 总结

综上所述，ApoE基因多态性与脑出血的发生风险、血肿体积进展及预后不良有一定相关性，但各项具体机制仍需进行深入研究。关于脑出血的基因组学层面还需要进一步大规模的研究进行探索证实，从而有利于筛选风险人群，指导临床医疗决策，更好地改善患者功能结局及生存质量。

参考文献：

[1]Campbell BCV， Khatri P. Stroke[J]. Lancet， 2020， 396 （10244）： 129-142.

[2]Nie H， Hu Y， Liu N， et al. Apolipoprotein E Gene Polymorphisms Are Risk Factors for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage： A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Curr Med Sci， 2019， 39（1）： 111-117.

[3]叶雨萌， 李晓久， 陈新， 等. 大动脉粥样硬化与脑微出血[J] . 国际脑血管病杂志， 2020， 28 （04）： 298-302.

[4]Pan W， Zhang M， Guo Z， et al. Association between Apolipoprotein E Polymorphism and Clinical Outcome after Ischemic Stroke， Intracerebral Hemorrhage， and Subarachnoid Hemorrhage[J]. Cerebrovasc Dis， 2021， 15： 1-10.

[5]James ML， Sullivan PM， Lascola CD， et al. Pharmacogenomic effects of apolipoprotein e on intracerebral hemorrhage[J]. Stroke， 2009， 40（2）： 632-639.