心力衰竭的新型生物标志物—sst2

王鹏程

摘要：心力衰竭（HF）是各种心脏疾病的终末期表现，因其显著的发病率和死亡率，已成为一个严重的问题。 生物学标志物已成为各种心血管疾病诊断和预后的必不可少的工具，可溶性生长刺激表达基因 2 蛋白（sST2）是一种新的心衰生物标志物，其与心肌功能障碍，心肌纤维化和心室重构具有密切的相关性，对鉴别心力衰竭的危险分层及预后评估有一定临床意义。本文就 sST2 的生物学基础及其对 HF 的临床指导价值进行探讨 ，为慢性心力衰竭的治疗和干预提供一些见解，为sST2的临床应用提供参考。

关键词：心力衰竭;可溶性生长刺激表达基因蛋白 2;心肌功能障碍 心肌纤维化 心室重构

【中图分类号】 R541.6+1 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）05--02

中国目前正步入老龄化社会。随着人口老龄化和心血管疾病患者生存率的提高，心力衰竭的流行因其显著的发病率和死亡率，已成为一个严重的问题。慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由于心室存在结构性和（或）功能性心脏疾病从而导致心功能不全，且心室长时间承受压力负荷以致心力衰竭呈现出持续稳定存在的状态[1]。近年来，对于慢性心力衰竭 （CHF） 的了解已经从由心脏结构改变引起的血流动力学紊乱综合征发展为涉及分子通路错综复杂的紊乱综合征。因此，对慢性 HF 患者的评估和治疗已经从关注血流动力学转向异常的分子通路。这些异常的分子生物标志物可以为了解慢性 HF 的病理生理学提供一个独特的视角，且有可能提高我们对于心力衰竭的诊断及心血管不良事件的预测能力，也可提供为治疗新的药物靶点。对于目前而言，B型脑钠肽（BNP）以及N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）是临床最常用的诊断心衰的生物学标志物，可对心力衰竭的鉴别、诊断、风险评估、疾病分级及预后判断方面占据着重要地位。尽管NT-proBNP和BNP已经彻底改变了HF生物标志物的使用，但单独运用NT-proBNP或BNP对于心衰进行诊断，风险评估仍存在一定的缺陷，如果能够结合其他心衰分子标志物联合应用， 可能会提高诊断的正确率，更好地反映心力衰竭的复杂性，并有助于改善患者管理。近年来，已有研究发表证明某些生物标志物的辅助下可以更为精确的诊断HF并进行危险分层，但在临床实践中，尚未建立理想的生物标志物联合检测方式。

近年来，与心脏重塑和组织纤维化相关的血清可溶性生长刺激表达基因蛋白 2（sST2） 被广泛关注，并且指南推荐的HF分层中，被认为是继NTproBNP之后最有价值的生物标志物[2]。sST2由淋巴细胞分泌，是白细胞介素1（interleukin一1，IL_1）受体家族的一员，有2种亚型，分别为血清可溶性亚型（sST2）和细胞膜结合型（ST2L）。sST2在几乎所有的活细胞类型中，它的表达都可被促炎刺激诱导[3]。在之后的研究中，sST2被认为不局限于炎症和免疫疾病，还表现为心肌应激反应[4]，被发现与心肌功能障碍，心肌纤维化和心室重构密切相关，是一种代表炎症以及血流动力学压力、心肌细胞应变的标志物。Weinberg[5]等分析了机械应变心肌细胞中7000个基因的表达，发现ST2对这种刺激的反应显著增加。由于ST2是与适应性不良心脏重塑和过度体重相关的主要心脏牵张介质，我们观察到ST2水平越高，心脏重塑的临床体征也就越高，因此在患有不同心血管疾病的患者中，ST2/IL-33轴被反复研究，各种促炎作用和保护作用（尤其是关于心血管重塑）都被证明都与此信号通路相关[6]，ST2和IL-33在心血管系统中表达，它们在血流动力学超负荷的情况下控制心脏对生物力学拉伸的反应。在生物力学拉伸的刺激下，心脏成纤维细胞产生IL-33 alarmin蛋白，作为ST2受体的天然配体与其结合，这种结合促进心肌细胞抗纤维化和抗炎的胞内信号转导[7]。而sST2作为一种诱捕受体，当sST2水平较低时，其配体IL-33与ST2L结合，发挥其心脏保护作用，但当sST2水平升高时，竞争性与IL-33结合，使IL-33无法与ST2L结合，抑制ST2/IL-33心血管保护信号對于不良的适应性重构的作用[8]，促进促纤维化和促炎症的信号，适应性不良的重塑，导致心肌细胞死亡、心肌组织纤维化、心肌重塑和心力衰竭等一系列恶性心血管事件的发生[9]。

最近的研究表明，炎症反应和/或免疫激活作为心衰患者疾病进展的一个标志[10]，这种慢性低级别炎症是影响心力衰竭的关键病理生理因素[11] sST2作为一种促炎因子，其分泌的增强不仅证实了该过程在HF患者中的重要作用，而且这种反映病理生理机制的系统生物标志物同样有希望从改变的生物标志物水平得出疾病进展的结论。通过临床研究发现，心功能Ⅱ级、心功能Ⅲ级、心功能Ⅳ级患者的sST2表达水平均高于正常对照组，且随着心功能分级严重程度的增加，sST2表达水平显著增加，且sST2的表达水平与心功能分级（NYHA 分级）呈正相关，与性别、年龄、心率、BMI无相关性[12]，这可能预示了sST2水平升高提示不良心脏重构和组织纤维化的严重程度。虽然在对于sST2对CHF诊断效果是要低于NT-proBNP，但是NT-proBNP受到年龄、肥胖、肾功能以及左心室肥厚等影响，而sST2稳定性高，变异度小[13]。sST2作为已经在慢性心力衰竭中检测到的炎症标志物，在Traxler等 [14]的研究中发现患者按NT-proBNP进行分组，在进行为期至少12个月的随访中，NT-proBNP浓度低但sST2等炎症标志物升高的患者，仍有较差的生存率和住院率，出现明显预后较差的结果。所以心衰生物标志物的联合应用，可能会进一步的提高对于心力衰竭诊断的正确率，为心力衰竭的精准治疗提供较为有利的支撑。

生物标志物可以更好地反映HF的复杂性和各种病理生理途径，sST2对心脏纤维化、炎症和重构有反应。因此，在评估风险分层及治疗反馈时，sST2异常反映了在高度复杂的HF病理中涉及的多种病理生理学改变。在Bahuleyan 等[15]使用sST2连续测量和指导治疗在短期和长期随访中，发现sST2的基本值和连续值与心因死亡和心衰恶化再住院率之间具有较高的相关性。更为值得关注的是，与NT-proBNP相比，系列sST2测量可以更好地预测经药物优化治疗的CHF患者的心血管入院或肾功能恶化[16]。并且在治疗期间对于sST2的多个点的连续测试显示较低的sST2浓度与低死亡率和改善功能状态相关，而随访时sST2水平持续升高的患者死亡风险增加[17]。在心衰患者中，sST2升高是一个令人满意的预测预后的一个指标，与EF值无关。sST2反映了正在进行的心肌纤维化过程，与预后不良相关[18]。Song 等[19] 对于心衰患者的一项前瞻性研究的数据证实了sST2与HF严重程度标志物之间的相关性，sST2是全因死亡和HF再住院的独立危险因素。不仅如此，在研究中对于心衰患者按照心衰类型进行分组发现，HFpEF组、HFmrEF组和HFrEF组间sST2水平无差异，提示不同EF值的HF患者心肌纤维化程度可能相似。在联合NT-proBNP和sST2的研究发现，在慢性心衰患者中，与单独使用任一项研究相比，NT-proBNP和sST2在死亡率预测方面有显著改善[20]，这表明表明，结合生物标志物可能有助于优化CHF患者的风险分层。因此，sST2作为评估风险及预后作用被可以确定，用来识别尽管没有临床体征但有着高风险的患者。说明sST2不仅仅可以帮助临床医生识别病人的风险情况，更为重要的是在治疗当中sST2高值的情况下，可作出强化治疗的决策。

心力衰竭（HF）是许多心血管疾病的终末期，对于心衰精确诊断、危险分层及预后评估不仅仅需要依靠医生的经验及较为明显的临床症状识别，利用循环生物标志物来反映了HF的病理生理进展已达到提前预知HF患者的病情变化，对HF患者的诊断和预后评估具有重要价值。目前的单一使用NT-proBNP已无法满足对于HF的精确诊断，目前许多报道及实验已经证实了sST2作为急性失代偿HF和急性心肌梗死预后不良的危险因素的价值，所以NT-proBNP联合sST2可提高不良结局的预测能力，帮助临床医生来对住院及就诊的HF患者进行风险分层的评估来进一步量身定制病人的治疗方案。期待未来专注于sST2的各项研究，研究其的最佳用途，并将其纳入临床实践。

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