局部枸橼酸盐抗凝在高出血风险患者连续性血液净化治疗中的应用

刘丽蓉?王晓红?丁玉青?戴叔伟

摘要：目的：探索进行连续性血液净化治疗的高出血风险患者的最合适的枸橼酸钠局部抗凝初始剂量。方法：研究对象是2020年9月至2021年1月在深圳恒生医院ICU进行连续性血液净化治疗的14例有出血风的患者，CRRT治疗时使用枸橼酸钠局部抗凝，在透析导管引血端泵入枸橼酸钠，在透析导管回血端或中心静脉导管泵入葡萄糖酸钙，监测离子钙水平，将滤器后离子钙水平维持在0.25-0.35mmol/L之间，体内离子钙维持在1.0-1.35mmol/L，分为两组，每组7人，血流量均为200ml/min，A组以血流量（ml/min）×1.5为枸橼酸钠的流量（ml/h）=300ml/h为起始剂量，葡萄糖酸钙泵速为20ml/h，B组以血流量（ml/min）×1.8为枸橼酸钠的流量（ml/h）=360ml/h为起始剂量，葡萄糖酸钙的起始剂量为10ml/h，两者做对比，以离子钙浓度平均值最接近理想数值，为最合适初始剂量。结果：两者平均值比较用t检验，P<0.01差异有极显著性意义，前者更接近理想数值。

关键词：血液净化;出血风险;局部抗凝;枸橼酸钠

【中图分类号】R554 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--02

Abstract：Objective ：To explore the most appropriate initial dose of regional citrate anticoagulation for patients with high bleeding risk treated with continuous blood purification.Methods：the subjects were 14 patients at risk of bleeding who underwent continuous blood purification treatment in ICU of Shenzheng Hengsheng Hospital  from September 2020 to January2021， sodium citrate was used for regional anticoagulation during ，CRRT，sodium citrate was pumped into the blood leading end of dialysis catheter，calcium gluconate was pumped into the blood returning end of dialysis catheter or central catheter，and the level of ionic calcium was monitored.The level of ionic calcium after filter was maintained at 0.25-0.35mmol/L，and the level of ionic calcium in the body was maintained at 1.0-1.35mmol/L.They were divided into two groups.，there were 7 people in each group，and the blood flow was 200ml/min， in group A the blood flow （ml/min）×1.5 is the flow of sodium citrate（ml/h）=300ml/h as the starting dose，the pump speed of calcium gluconate is 20ml/h，and in group B the blood flow （ml/min）×1.8 is the flow rate of sodium citrate（ml/h）=360ml/h as the initial dose，and the initial dose of calcium gluconate is 10ml/h，compared with the two ，the average value of ionic calcium concentration was closer to the ideal value is the most appropriate initial dose.Results：there was significant difference between the two mean values by t-test （P<0.01），and the former was closer to the ideal value.

key words：Blood purification; Risk of bleeding; Regional anticoagulation; Sodium citrate

连续性血液净化治疗是目前ICU救治重症患者的重要治疗手段之一，有研究证实对脓毒症患者进行常规治疗的基础上对其实施血液净化治疗能显著改善其血清ALT、Scr、BUN、PCT及CRP水平，降低其病死率[1]，其中CVVH（continuous veno-venous hemofiltration）在肾功能障碍、高钾血症、代谢性酸中毒、急性心力衰竭等严重危及生命的疾病中发挥着至关重要的作用[2]。抗凝技术在连续性血液净化治疗中必不可少，而重症患者有出血风险的患者不在少数，比如近期脑出血、复合外伤、近期手术、血小板减少、PT、APTT延长、皮肤有瘀点、瘀斑，对于重症患者有出血倾向的患者，全身抗凝无疑会加重出血，而局部抗凝技术在这一类患者中至关重要。局部抗凝是在血液净化管路的引血端加入抗凝药物，体外管路和血液净化器的血液达到抗凝状态，但患者体内的凝血功能保持正常[4]。掌握局部抗凝药物最合适的剂量，能快速达到抗凝效果，且对体内凝血功能影响达到最小。相关研究表明应用枸橼酸钠抗凝效果确切能有效减少出血并发症的发生，逐渐成为高危出血倾向患者血液净化最理想的抗凝技术[3]。但仍存在不少问题，出血发生率仍较前高，主要原因是因为不能将体内的离子钙以及滤器后钙离子浓度迅速控制在理想范围。起始上机的几个小时内枸橼酸钠及葡萄糖糖酸钙用量不恰当，导致枸橼酸钠进入体内发挥全身抗凝作用，如能掌握最合适的抗凝初始剂量，就能最大程度减少局部抗凝药物对全身凝血功能的影响。本研究通过两种不同起始剂量的4%枸櫞酸钠以及葡萄糖酸钙对比，以最快速达到理想离子钙浓度、调整次数最少为最合适剂量。

方法：本文的研究对象是2020年9月至2021年1月深圳恒生医院ICU进行连续性血液净化治疗的14例有出血风险使用枸橼酸钠体外抗凝的患者，有持续活动性出血、肝功能障碍以及有严重高钙血症以及严重低血钙的患者不纳入本研究。使用贝朗血液滤过机，模式为CVVH，均为后稀释，在CRRT治疗时使用成都青山利康药业有限公司生产的抗凝血用枸橼酸钠溶液，浓度为4.0%，进行体外外抗凝，在透析导管引血端泵入枸橼酸钠，在透析导管回血端或中心静脉导管泵入葡萄糖酸钙注射液（四川美大康华药业生产），需要将滤器后钙离子水平维持在0.25-0.35mmol/L之间，体内离子钙维持在1.0-1.35mmol/L，通过降低体外循环管路中的离子钙浓度发挥抗凝作用，而在回血端补充足够的葡萄糖酸钙，使体内钙离子维持在理想范围，而不影响体内凝血机制[4]，分为两组，每组7人，血流量均为200ml/min，A组以血流量（ml/min）×1.5为枸橼酸钠的流量（ml/h）=300ml/h为起始剂量，葡萄糖酸钙起始剂量为20ml/h，B组以血流量（ml/min）×1.8为枸橼酸钠的流量（ml/h）=360ml/h为起始剂量，葡萄糖酸钙的起始剂量为10ml/h[4]，两者做对比，记录上机2小时后测得体内离子钙以及体外循环管路中滤器后的离子钙浓度数值，A组滤器后离子钙平均值为0.31mmol/L，体内外周动脉血离子钙平均值为1.36mmol/L，而B组滤器后离子钙平均值为0.15mmol/L，体内外周动脉血离子钙平均值为0.58mmol/L，其中有3例出现出血症状，两组均未发生堵滤器现象，均达到治疗时间正常下机。A组更接近理想数值，两者滤器后离子钙平均值比较用t检验，t=4.00，T0.01，7=3.499，P<0.01，两者差异有极显著意义;两者体内动脉血气分析离子钙平均值比较用t检验，t=7.09，T0.01，7=3.499，P<0.01，两者差异有极显著意义;A组的抗凝效果优于B组。且A组每位患者24小时内只需调整1-3次，但B组每位患者需调整4-6次。由此可见血流量为200ml/min时，血流量（ml/min）×1.5为枸橼酸钠的流量（ml/h），葡萄糖酸钙泵速为20ml/h，优于血流量（ml/min）×1.8为枸橼酸钠的流量（ml/h），葡萄糖酸钙的起始剂量为10ml/h。

结论：综上所述，对于有高出血风险患者血流量为200ml/min时4%枸橼酸钠泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×1.8，剂量过大，葡萄糖酸钙起始剂量10ml/h，剂量过小，不管血流量多少一律将葡萄糖酸钙起始剂量定为10ml/h并不科学，葡萄糖酸钙泵速应随4%枸橼酸鈉泵速及血流量变化而变化，不宜一律起始剂量为10ml/h。 当血流量等200ml/min时，枸橼酸钠泵速（ml/h）为血流量ml/min×1.5为起始剂量，葡萄糖酸钙泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1为起始剂量，能使体内及滤器后离子钙浓度在较短时间内达到理想范围，并较长时间维持在理想范围内，大大减少了反复抽血复查的次数，减少因初始剂量使用不当而对体内凝血功能的影响，降低出血风险。另有研究表明枸橼酸钠泵速（ml/h）为血流量ml/min×1.5为起始剂量优于枸橼酸钠泵速（ml/h）为血流量ml/min×1.3为起始剂量[5]。因此，当血流量等200ml/min时，枸橼酸钠泵速（ml/h）为血流量ml/min×1.5为起始剂量，葡萄糖酸钙泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1为起始剂量，是完全可行的。

讨论：枸橼酸钠抗凝原理：血清离子钙属于凝血因子中的共同因子，参与凝血瀑布反应中多个环节，Ca2+与Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ因子的活化以及纤维蛋白原转化为纤维素相关，枸橼酸钠通过络合作用，降低血清钙离子浓度，阻断其作用，进而阻断了血液凝固过程，而这种作用是可逆的，只要再加入足够的钙离子，凝血功能则能立即恢复正常[4，6]。需要将滤器后离子钙水平维持在0.25-0.35mmol/L之间，体内离子钙维持在1.0-1.35mmol/L，通过降低体外循环管路中的离子钙浓度发挥抗凝作用，而在回血端补充足够的葡萄糖酸钙，使体内钙离子维持在理想范围，而不影响体内凝血机制，在体外管路引血端输注枸橼酸三钠[Na3（C6H5O7）]，枸橼酸根通过络合作用螯合血清中的离子钙而阻断体外循环管路中的凝血过程实现抗凝[4]。然后，经滤器后或回血端适当补充Ca2+，使体内血清离子钙维持在正常水平，不影响体内凝血功能[4]。高出血风险患者抗凝更应慎重，本研究通过总结在临床工作中高出血风险患者CRRT治疗时枸橼酸钠体外抗凝的经验，采用t检验，得出血流量为200ml/min时，最佳起始剂量：枸橼酸钠泵速ml/h为血流量ml/min ×1.5，葡萄糖萄糖酸钙泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1 ，而枸橼酸钠泵速ml/h为血流量ml/min ×1.8剂量过大，葡萄糖萄糖酸钙泵速10ml/h剂量过小。从理论上来讲， 将滤器后离子钙水平维持在0.35mmol/L以下，就能达到抗凝效果，A、B两组均能达到;要将体内离子钙维持在1.0mmol/L以上才避免出血发生，B组体内离子钙平均水平远低于1.0mmol/L，无疑增加了出血风险，且从抽血送检到结果回报再进行调整需要一段时间，这期亦有较大出血风险。增大枸橼酸钠的剂量有可能导致枸橼酸钠在体内蓄积，进而出现高钠血症、代谢性碱中毒、低钙血症等并发症[2]，且枸橼酸钠用量过大，易导致枸橼酸盐蓄积，枸橼酸蓄积达到3天以上患者病死率为100%[7]。200ml/min是临床上CRRT治疗时最常用的血流量，使用本文所推荐的剂量，方便快捷，能在最短时间内将滤器后离子钙浓度以及体内离子钙浓度控制在理想范围，为临床工作提供了便利，减少抽血复查次数，减少医务人员工作量。本研究不足之处：样本量偏小，尚未制定出不同血流量时枸橼酸钠抗凝的详细方案，理论上讲血流速越快越不容易凝血，血流增大时枸橼酸钠使用比例可适当减小，临床工作中应尽量加大血流量，减少枸橼酸钠使用比例，减少出血风险，又能有好的抗凝效果，相反血流速越小越容易凝血，如果血流量过小，需加大枸橼酸钠的使用比例，反而得不到好的抗凝效果，堵滤器机率增大，且出血风险大大增加，已在少数患者的治疗过程中得证实，但需扩大样本量，进一步验证。

参考文献：

（1）韦东杰.对脓毒症患者进行连续性血液净化治疗的效果分析.当代医药论丛.2020年第18卷第8期：72-74.

（2）血液净化临应用专家共识组.血液净化急诊临床应用专家共识[J].中华急诊医学杂志，2017，26（1）：24-36.

（3）燕朋波，李国强，孙亮，等.枸橼酸钠抗凝在连续性血浆吸附治疗中的应用[J].中华急诊医学杂志，2018，27（10）：1154-1157.

（4）刘大为，杨荣利，陈秀凯.重症血液净化.北京：人民卫生出版社，2017：151-157

（5）穆春凯，王勇强，高红梅，王兵.连续性静脉-静脉血液滤过时局部枸橼酸钠抗凝初始剂量的探讨.中国急救医学2020年2月第40卷第2期：137-141.

（6）吕治安.枸橼酸钠抗凝在血液净化中的应用.世界临床医学.2016年6月下第10卷第12期：104-105.

（7）SchultheiβC，Saugel B，Philip V，et al.Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure：a propective observation study[J].Crit Care ，2012，16（4）：R162.