儿童万古霉素血药谷浓度影响因素与临床预后相关性研究进展

卿璐?罗黎力?李成?殷仲伟

摘要：万古霉素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的一线药物。近年来，β-内酰胺类抗生素的临床应用呈上升趋势，多药耐药的革兰氏阳性菌的检出率升高，致使万古霉素在临床上的使用也不断增加。在临床治疗过程中，万古霉素血药谷浓度过低可能诱导细菌产生耐药性，从而导致治疗失败，血药谷浓度过高则会导致耳毒性和肾脏毒性。同时万古霉素的代谢动力学在不同人群之间差异很大，许多因素都可能影响万古霉素在体内的代谢。本文就儿童万古霉素血药谷浓度影响因素与临床预后相关性研究现状作一综述。

关键词：儿童;万古霉素;血药谷浓度;临床预后;影响因素

【中图分类号】 F763 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--03

万古霉素是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的一种糖肽类抗菌药物，是目前治疗社区相关（CA）和医院相关（HA）环境中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的临床一线抗生素[1]。MRSA感染给患者和整个医疗系统带来了沉重的负担，如何恰当地使用万古霉素，以确保最佳的药物暴露就显得尤为重要[2-4]。目前研究普遍认为，适当的药物监测（TDM）可以指导万古霉素在抗MRSA感染治疗过程中的使用，显著提高抗感染治疗的成功率[5-7]。同时，对万古霉素的药代动力学和药效学（PK/PD）的研究主张，曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）为400时才能实现临床疗效的最佳结果[8]。以临床较常见的情况计算，当MRSA的MIC为1ug/mL时，万古霉素的血药谷浓度应达到15ug/mL，方能使得万古霉素的曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）在400左右。 在这种背景下，2011年美国感染性疾病学会（IDSA）发布了《关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的临床实践指南》，其中指出，万古霉素血药谷浓度是指导剂量调整最准确、最实用的指标，儿童常规推荐血药谷浓度范围为10-15 mg/L，重症及复杂感染患儿可达15-20 mg/L，综合来看，即10-20 mg/L为儿童万古霉素使用中较为理想的血药谷浓度范围[9]。万古霉素的代谢动力学在不同人群之间差异很大，许多因素，包括年龄、肾功能、体重指数、合并症的状况、接受的其他治疗（如体外膜肺氧合治疗、连续肾替代疗法等）和联合用药，都可能影响万古霉素在体内的代谢[10-12]。而婴幼儿由于体液中细胞外液占比较大，且肾脏发育尚未成熟，使得万古霉素分布容积增加，血浆清除率下降，体内药物万古霉素的代谢动力学参数与成人也明显不同。且儿童生理病理情况各异，个体差异极大，用量小不易达到治疗所需药物谷浓度，        剂量过大容易产生耳毒性及肾毒性[13-15]。 目前研究发现，在国内儿童常用的万古霉素静脉使用剂量10 mg/（kg·次），q6h情况下，仅约22%患儿万古霉素血药谷浓度在10-20 mg/L之间，根据PK/PD参数优化万古霉素的给药方案已成为近期药物研究的热门话题[16-19]。临床工作中常因患儿一般情况，临床生化指标，疾病状态等差异难以选择最佳给药方案。因此，研究并明确MRSA感染患儿万古霉素血药谷浓度的影响因素以及对临床预后的影响，  对指导儿童万古霉素合理用药、提高疗效以及减少临床不良反应都具有重要意义。

儿童MRSA感染及万古霉素临床使用现状

金黄色葡萄球菌可引起皮肤软组织感染、深部组织感染、肠胃道感染、肺部感染、神经系统感染、败血症等[20]。1890年青霉素的发现及临床广泛应用有效降低了其危害。然而，20世纪40年代出现了对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌，紧接着在1961年英国人Jevons又报告了全球第一例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。MRSA是在青霉素广泛临床应用后，通过获得MECA耐药基因而产生的，具有多重耐药性，目前是全球医院内感染的重要病原菌之一[21，22]。过去的40年里，全球MRSA的流行呈现出高发病率和高死亡率的特点，显著增加了患者和医疗卫生系统的经济负担[23]。目前全球MRSA感染率有逐年升高的趋势，一项来自美国的研究数据表明，2002至2007年MRSA在金葡菌感染儿童患者中比例为51%[24]。而在我国2007至2009年度的监测数据显示MRSA感染率分别为58.0%，55.9%，52.7%，在儿童患者中为14.8%～22.9%[25]。在最初的20年间MRSA感染只存在于医院内的重症监护病房，20世纪90年代以来，社区获得性金黄色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus，CA-MRSA）感染开始流行[26]。近几年越来越多的CA-MRSA感染表明其已经开始在全球蔓延，它的高毒力、高并发症率，以及在世界各地广泛的扩散率已经引起医学界的重视[27，28]。来自美国2010年的研究结果表明，MRSA可在儿童呼吸道中定植，并可引起严重的医院相关性及社区相关性感染[29]。金黄色葡萄球菌可引起各组织及器官的侵袭性感染，如皮肤软组织等局部感染和肺炎、脑膜炎、心内膜炎等内脏器官感染以及菌血症等全身化脓性感染。与此同时，金黄色葡萄球菌还能产生多种毒素，引起急性胃肠炎、烫伤样皮肤综合征和中毒性休克综合征，这些毒素性疾病常发生于儿童，病死率明显高于成人[14]。与甲氧西林敏感金葡菌（methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA）相比，MRSA感染可导致更高的病死率，更长的住院时间以及更高的治疗失败率[26]。

万古霉素、氯林可霉素、利奈唑胺、达托霉素是目前治疗MRSA感染最重要的几种抗生素，药物敏感率达80%以上[26]。但万古霉素作为治疗MRSA感染的一线抗生素的地位始终未被动摇，从万古霉素上市到出现第一例耐万古霉素的金黄色葡萄球菌出现经历了44年，而之后上市的各种抗生素均在数年至十年左右就出现了耐药的现象[30]。但近年来的研究表明，万古霉素对MRSA的MIC正在升高，根据万古霉素的药物代谢动力学特点，有效血药谷浓度在10～20mg/L之间是保证其疗效的重要参数，但血药谷浓度越高，肾毒性及耳毒性也越大[13-15]。2008年CLSI將万古霉素对金黄色葡萄球菌的折点标准作了修改，敏感株的新标准是 ≤ 2 mg/L（旧标准是 ≤ 4 mg/L），其本意是早期识别万古霉素中介或耐药的金黄色葡萄球菌[31]。在这种背景下，合理使用万古霉素以达到适当的药物暴露，对保证最佳临床疗效及避免耐药菌株的产生都具有重要的意义。

儿童万古霉素血药谷浓度与临床治疗结局的相关性

在全球儿童患者MRSA感染率逐年升高，万古霉素使用不断增多的背景下，适当的药物监测是提高抗感染治疗成功率的关键措施。目前，对万古霉素的药代动力学和药效学（PK/PD）的研究主张，曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）为400时才能实现临床疗效的最佳结果[26-29]。以临床较常见的情况计算，当MRSA的MIC为1ug/mL时，万古霉素的血药谷浓度应达到15ug/mL，方能使得万古霉素的曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）在400左右。2011年美国感染性疾病学会（IDSA）发布的《关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的临床实践指南》中指出，万古霉素血药谷浓度是指导剂量调整最准确、最实用的指标，儿童常规推荐血药谷浓度范围为10-15 mg/L，重症及复杂感染患儿可达15-20 mg/L，综合来看，即10-20 mg/L为儿童万古霉素使用中较为理想的血药谷浓度范围[9]。儿童生理病理情况各异，个体差异极大，用量小不易达到治疗所需药物谷浓度，        剂量过大容易产生耳毒性及肾毒性。

现有对儿童万古霉素不同血药谷浓度范围内的安全性和临床有效性的研究结果显示，≤10μg/mL组患儿肾毒性和耳毒性发生率低于>10μg/mL组，10-20μg/mL组患儿肾毒性发生率低于>20 μg/mL组[30]，即万古霉素的谷浓度越高，肾毒性和耳毒性的发生风险越大。在临床有效率方面，有研究表明，>10μg/mL组患儿临床有效率高于≤10μg/mL组，10～20μg/mL组患儿的临床有效率与>20μg/mL组相比无显著性差异，故患儿万古霉素谷浓度维 持在10～20μg/mL，即可达到有效的临床治疗效果。在病死率方面，>10μg/mL组的病死率高于≤10μg/ mL组，这可能与较高万古霉素血药谷浓度（>20μg/mL）导致严重的临床不良反应有关。故将儿童万古霉素血药谷浓度维持10～20μg/mL，即能提高临床治疗效果，同时减少不良反应的发生[31]。但另外一些研究者却得出了不同的结论，他们发现儿童万古霉素的治疗有效率与万古霉素血药谷浓度不相关，而入住重症监护单元患儿万古霉素治疗失败较高，提示感染的严重程度而非万古霉素血药谷浓度才是治疗有效率的重要影响因素[32]。研究还发现万古霉素的血药谷浓度与肝毒性相关性较低，这可能因为万古霉素在体内基本不代谢，所给药物剂量的90%以原型经肾脏清除，故对肝脏的影响不大[33]。但以上研究纳入的研究对象多为感染或可疑感染革兰氏阳性球菌的患儿，万古霉素的临床用药指针并不明确，且研究纳入病例数多在数十例左右，出现研究偏倚可能性较大。目前针对儿童MRSA感染时万古霉素血药谷浓度与临床预后相关性的较大样本的研究还比较缺乏。

儿童万古霉素血药谷浓度的临床影响因素

万古霉素的药代动力学和药效学（PK/PD）的研究表明，曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）为400时才能实现临床疗效的最佳结果[9]，但万古霉素的代谢动力学在不同人群之间差异很大，许多因素，包括年龄、肾功能、体重指数、合并症的状况、接受的其他治疗（如体外膜肺氧合治疗、连续肾替代疗法等）和联合用药等，都可能影响万古霉素在体内的代谢[30]。而婴幼儿由于体液中细胞外液占比较大，且肾脏发育尚未成熟，使得万古霉素分布容积增加，血浆清除率下降，体内药物万古霉素的代谢动力学参数与成人也明显不同。目前研究发现，在国内儿童常用的万古霉素静脉使用剂量10 mg/（kg·次），q6h情况下，仅约22%患儿万古霉素血药谷浓度在10-20 mg/L之间。因此，根据PK/PD参数优化万古霉素的给药方案已成为近期药物研究的热门话题[26-29]。临床工作中常因患儿一般情况，临床生化指标，疾病状态等差异难以选择最佳给药方案。因此，研究并明确MRSA感染患儿万古霉素血药谷浓度的影响因素以及对临床预后的影响，  对指导儿童万古霉素合理用药、提高疗效以及减少临床不良反应都具有重要意义。

目前已有的研究表明，患儿治疗初始的肾功能水平与万古霉素治疗过程中的血药谷浓度有显著相关性，在发表于2017年的一项临床回顾性研究中，研究者对患儿治疗初始的肾功能水平与万古霉素治疗过程中的血药谷浓度进行了相关性分析，当以万古霉素血药谷浓度为因变量，当GFR为预测变量时为最佳模型，但R2仅为0.039，即GFR仅能解释万古霉素血药谷浓度改变的3.9%。而其他一些临床指标，包括年龄、性别、体重指数、白蛋白、血红蛋白、肝功能等与万古霉素治疗过程中的血药谷浓度无显著相关性[31]。但也有研究认为，万古霉素有少量通过胆汁及肝脏代谢，治疗初始的肝功能指标，如转氨酶及γ-GT水平也會影响万古霉素的血药谷浓度[32]。韩国学者在2016年的研究结果显示，患儿初始治疗时血同型半胱氨酸水平可以用于预测万古霉素血药谷浓度，但研究样本量偏小，这种相关性还有待进一步的研究来证实[33]。

万古霉素的药物动力学模型与血药谷浓度预测研究

万古霉素在MRSA治疗领域有着无可替代的优势，这与其杀菌机制密切相关，它具有抑制细菌细胞壁合成、抑制细菌浆内RNA合成及影响细菌细胞膜通透性的三重作用。然而该药的临床使用受其肾毒性的影响较大，具有“窄治疗窗”的特点。为了维持万古霉素的有效血药浓度并降低其临床不良反应的发生率，治疗期间应借助治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM） 的手段以优化抗菌药物的治疗[26]。临床实践中，临床药师往往只能获得较少的TDM数据，很难准确估算不同个体患者使用万古霉素的清除率并准确预测其血药浓度的变化，向临床医师推荐的用药建议往往不够精确，这就迫切需要探索一种准确、简单而有效的模式，以方便临床上万古霉素给药方案的制定及调整。Pea等学者已经证明群体药动学（population pharmacokinetics，PPK） 模型结合贝叶斯反馈法能够比较准确地预测万古霉素的血药谷浓度，可用于个体化给药方案的制定[29，30]。

JPKD （Java PK for Desktop） 是成人临床常用的药物代谢动力学软件。应用这套软件，使用者可以根据PPK的研究来定义新的药动学模式。这些模型是可修改的并且可以利用贝叶斯反馈法来估算药动学参数。JPKD-vancomycin使用了2个方法来估算个体的药动学参数：Sawchuk-Zaske方法使用了2种在稳定状态下抽测的血中浓度来计算万古霉素的个体药动学参数;而贝叶斯反馈法只需血药谷浓度及肾功能指标即可估算药动学参数，并预测调整给药策略后的血药谷浓度[29]。在成人患者中，贝叶斯反馈法预测的准确率高达80%以上，可以为临床给药策略的制定提供重要的参考[30，31]。目前儿童患者还缺乏此类可用于临床用药指导的软件，这些基于成人患者病理生理特点开发的软件在儿童患儿中的预测效果如何，目前还尚未见研究报道。由于婴幼儿体液中细胞外液占比较大且肾脏及肝脏发育尚未成熟，个体差异极大，使得万古霉素分布容积增加，血浆清除率下降，体内药物万古霉素的代谢动力学参数与成人也明显不同。因此，开发针对儿童患者的用药辅助软件具有很大的实用意义，但同时难度也更大。

万古霉素的药物代谢基因组学研究

二十世纪初，英国生理学家Garrod在研究“先天性代谢性缺陷”时提出了遗传因素可能具有调节人体对外源物质（包括药物和食物）的反应的观点[32]。这一观点在50年前首次得到研究证实，并用于描述不同个体由于单一基因变异引起的对药物治疗反应的差异[33]。20世纪下半叶，我们对此类变异和人类疾病关系的认识急剧增加，同时现代医学已能够获取和分析基因组学的高通量数据，使得个性化、精准化的治疗和预防成为现代化医学的核心[34]。其中以细胞色素CYP450为代表的药物代谢相关基因的研究，极大地推动了临床个性化、精准化用药的发展。近年来的研究表明，CYP450酶系的同工酶CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2、CYP2E1等参与了多种药物（如抗血小板聚集药物、抗癫痫药物、抗生素、质子泵抑制剂等）的代谢，患有同样疾病的个体在服用相同药物之后药物疗效可存在较大差异，其原因可能与CYP450各同工酶基因的多态性有关[33，34]。目前关于万古霉素药物代谢基因组学研究较少，2014年美国学者进行的一项多中心研究发现位于6号染色体6q22.31上的SNP位点rs2789047与白种人的万古霉素血药谷浓度相关。该SNP位点所在区域有两个具有编码功能的基因，第一种是TBC1D32/C6orf170，编码了一种胆囊蛋白，目前没有研究表明这种蛋白质与肾功能有关联。该区域的第二个基因是GJA1，它编码connexin43，一种在肾近端管中表达的间隙结合蛋白，曾有研究表明其与肾损伤有关[34，35]。

小结

社区相关（CA）和医院相关（HA）环境中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染在全球的流行，给患者和整个医疗系统带来了沉重的负担。MRSA可在儿童呼吸道中定植，引起严重的医院相关性及社区相关性感染。万古霉素是治疗MRSA感染的一线药物，适当的药物监测可以指导万古霉素在抗MRSA感染治疗过程中的使用，显著提高抗感染治疗的成功率。这些监测方法都是建立在对万古霉素临床使用广泛而深入的研究基础之上。但目前关于儿童患者万古霉素血药谷浓度影响因素及与临床预后的研究报道较少，且来自不同研究人员的研究结论并不一致。专门用于儿童万古霉素用药监测的软件应用还有待进一步开发。因此，我们需要进一步广泛而深入地研究万古霉素血药谷浓度在儿童感染患者中的分布特点，探讨其给药方案、血药浓度、药物代谢基因组学、各临床因素与治疗结局之间的关系，分析影响万古霉素血药谷浓度及其疗效的相关因素，为万古霉素在儿童患者中的临床使用提供更多可靠的参考信息。

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