乳腺癌新辅助化疗前后Ki67抗原和磁共振ADC值的相关性研究

邹友健 刘洁 吴贤秀 朱贞洋 刘惠

摘要：目的 探究乳腺癌 （BC）新辅助化疗前后的Ki67抗原（Ki67）和磁共振ADC值的相关性。方法 选取本院2020年11月至2021年12月45例乳腺癌患者，均进行了新辅助化疗，并在新辅助化疗前后进行磁共振检查及免疫组织化学染色检测评估病灶情况，分析新辅助化疗的前后Ki67和磁共振ADC值的相关性。结果 新辅助化疗后较化疗前ADC值显著升高，差异具有明显统计学差异。（p<0.001）; 新辅助化疗前Ki67与ADC值之间存在明显负相关关系（r=-0.57，p=0.006）;新辅助化疗后Ki67与ADC之间不存在线性相关关系（r=-0.185，p=0.410）;新辅助化疗前后Ki67结果差值与ADC差值之间不存在线性相关关系（r=-0.226，p=0.311）。结论 新辅助化疗后较化疗前ADC值显著升高;新辅助化疗前Ki67与ADC值之间存在明显负相关关系，新辅助化疗后的Ki67与ADC值之间和新辅助化疗前后Ki67结果差值与ADC差值之间无明显的联系。

关键词：乳腺癌;新辅助化疗;Ki67;ADC值

【中图分类号】 R737.9 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）07--02

Abstract：Objective To investigate the correlation between Ki67 antigen （Ki67） and magnetic resonance ADC values before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer （BC）. Methods A total of 45 breast cancer patients in our hospital from November 2020 to December 2021 were selected， and all of them received neoadjuvant chemotherapy. Magnetic resonance examination and immunohistochemical staining were performed before and after neoadjuvant chemotherapy to evaluate the lesions， and the neoadjuvant chemotherapy was analyzed. The correlation of the before and after Ki67 and magnetic resonance ADC values. Results The ADC value after neoadjuvant chemotherapy was significantly higher than that before chemotherapy， and the difference was statistically significant. （p<0.001）; there was a significant negative correlation between Ki67 and ADC values before neoadjuvant chemotherapy （r=-0.57， p=0.006）; there was no linear correlation between Ki67 and ADC after neoadjuvant chemotherapy （r=- 0.185， p=0.410）; there was no linear correlation between the difference of Ki67 results before and after neoadjuvant chemotherapy and the difference of ADC （r=-0.226， p=0.311）. Conclusion The ADC value after neoadjuvant chemotherapy is significantly higher than that before chemotherapy; there is a significant negative correlation between Ki67 and ADC value before neoadjuvant chemotherapy， and the difference between Ki67 and ADC value after neoadjuvant chemotherapy and Ki67 results before and after neoadjuvant chemotherapy There is no apparent relationship with the ADC difference.

Key words：Breast Cancer; neoadjuvant chemotherapy; Ki67; ADC value

近年來，乳腺癌（Breast Cancer，BC）发病率不断的持续上升，现在已经成为全世界女性恶性肿瘤发病的首位，严重危害人们的身体健康[1]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是未发生远处转移的乳腺癌患者，在外科手术前的系统性化疗[2-3]，能有效提高疗效及患者生存率。免疫组织化学染色检测是现在进行乳腺癌分子分型及预后评估的重要方法，可以通过测定Ki67抗原的高低来分析肿瘤细胞增殖的活跃程度，来更好的进行预后评估[4]。磁共振检查是目前乳腺癌检出率最高的检查方式，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可以通过测定肿瘤细胞的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）细胞内水分子的弥散情况。本研究对Ki67抗原和ADC值在新辅助化疗的前后的差异进行分析，探讨其中的相关性。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年11月至2021年12月31日诊治的乳腺癌患者作为此次的研究对象。纳入标准：①经超声引导下穿刺后病理组织学确诊为乳腺癌患者[5];②均未进行放疗、普通化疗等治疗;③均进行新辅助化疗;④新辅助化疗前后进行磁共振平扫加增强检查，并且进行免疫组织化学染色检测;⑤签署相关知情同意书。排除标准：①孕妇及月经期妇女;②伴严重的精神性疾病，并有意识及交流方面障碍;③合并有其他脏器原发性肿瘤疾病以及多器官衰竭等严重的疾病;④伴严重的呼吸、循环以及肝肾功能障碍疾病。根据纳入与排除标准，本次研究共纳入22例乳腺癌患者，其中年龄 36～73 岁 ，平 均（52.77±11.90）岁，均为女性，病灶位置均为单侧，15例为右侧，7例为左侧。

1.2 检查方法

1.2.1免疫组织化学染色检测

超声引导下穿刺取得乳腺癌患者的乳腺癌组织，23小时内使用4%甲醛溶液固定，常规使用石蜡包埋，5 μm 的连续厚切片。由两名病理学专家在显微镜下独立评分，并取每组数据平均值.在 Ki67抗原表达检测中，Ki67抗原表达是以核染色阳性的肿瘤细胞数占总的肿瘤细胞总数的百分比进行评估，最后记录阳性肿瘤细胞的平均百分比。

1.2.2.1磁共振检查

采用GE Signa HDxT 3.0T MRI系统，俯卧位将乳腺悬垂于乳腺表面相控阵专用线圈内，予以常规轴面TIWI序列扫描、T2WI脂肪抑制扫描、扩散加权（DWI）扫描及轴位多期T1WI动态增强扫描。增强扫描前从左侧手背静脉注射0.1mmol/ kg～0.2mmol/kg剂量的Gd-DTPA，速率为3.0ml/s。

1.2.2.2图像分析

由2名乳腺专业副主任医师或主任医生，参考DWI序列及动态增强序列，分别在病灶内手动勾勒出2-3个ROI测量 ADC值，每个病灶测量3次，取平均值，最后两名医师结果再取平均值，得到最终ADC值。

1.3 统计学分析

应用 SPSS 23.0 对数据进行处理与统计学分析，符合正态分布的计量资料用均值±标准差（x±S） 表示，采用 t 检验; 参数之间的相关性用Pearson‘皮尔逊相关或Spearman‘斯皮尔曼相关分析。以 P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗前后Ki67状态、ADC值比较

22例患者新辅助化疗前Ki67均为阳性，平均值43.63±21.11;新辅助化疗后Ki67平均值14.63±14.84;新辅助化疗前ADC平均值1.03±0.26;新辅助化疗后ADC平均值1.46±0.33。新辅助化疗前后Ki67比较结果：新辅助化疗后Ki67水平较化疗前明显减低，差异有明显统计学差异（p<0.001）。ADC值化疗前后比较结果：新辅助化疗后较化疗前ADC值显著升高，差异具有明显统计学差异。（p<0.001）。见表1。

2.2新辅助化疗前后Ki67状态与ADC值的相关性

新辅助化疗前Ki67与ADC值之间存在明显负相关关系（r=-0.57，p=0.006）;新辅助化疗后Ki67与ADC之间的不存在线性相关关系（r=-0.185，p=0.410）;新辅助化疗前后Ki67结果差值与ADC差值之间不存在线性相关关系（r=-0.226，p=0.311）。见表2。

3讨论

乳腺癌新辅助化疗是目前早期全身治疗、手术前降期以及在提高保乳率方面最有效的治疗方法。Ki67是乳腺癌的肿瘤细胞核的增殖能力标志物，，是指导治疗及预测预后的重要指标。磁共振检查是目前乳腺癌检出率最高的影像学方法，ADC值能无创评估肿瘤细胞水分子的弥散程度。

本研究发现新辅助化疗前后Ki67值明显降低、ADC值显著升高，说明了肿瘤细胞的增殖能力和肿瘤的细胞密度明显降低，进而从细胞分子上反应了新辅助化疗的有效性极高。邓丁梅等[6]的研究结果也表明新辅助化疗可降低Ki67的表达。

新辅助化疗治疗前Ki67值和ADC值存在负相关关系，Ki67值越高，肿瘤细胞的增殖能力越活越，肿瘤细胞的密度就越大，肿瘤细胞内的水分子弥散越受限，磁共振DWI序列信号就越高，ADC值也就越低。此结果与杨培等[7]的研究结果基本一致。

但是新辅助化疗后Ki67值、ADC值及治疗前后的差值没有相关性，分析原因可能存在以下几点：1.整个研究数据量太小，由于个体差异引起，研究存在较大的片面性。2.新辅助化疗后部分病灶明显缩小或消失，ADC值测量难度增加，测量的误差也明显的增大。3.新辅助化疗后肿瘤细胞的增殖活性虽然有明显的降低，但是肿瘤本身的细胞密度的改变还需要一定的时间，存在时间上的差异性。未来还需要进行选取更多样本、并且多中心研究来进一步验证相关系是否存在，并且再测量ADC值时选择更多的测量点、有条件的可以选取更多的医师单独进行测量，以确保ADC值的精确性。综上所述：Ki67抗原（Ki67）和磁共振ADC值在乳腺癌新辅助化疗前后的临床观察中是有很大价值，新辅助化疗前后Ki67值明显降低、ADC值显著升高，新辅助化疗治疗前Ki67值和ADC值存在负相关关系。

参考文献：

[1] E RRATUM. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN  estimates  of  incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2020，70（ 4）： 313.

[2]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）[J]. 中国癌症杂志，2019，29（8）：609-679.

[3]何洋， 赵伟鹏， 佟仲生. 新辅助化疗对乳腺癌ER PR HER-2及Ki67 表达影响的研究进展[J]. 中国肿瘤临床，2020，47（22）：57-60.

[4]Johnston S，Puhalla S，Wheatley D，et a1.Randomized Phase II Study Evaluating Palbociclib in Addition to Letrozole as Neoadjuvant Therapy in  Estrogen  Receptor—Positive Early Breast Cancer：PALLET Trial[J].J Clin Oncol，2019， 37（3）：178—189.

[5]邵志敏，李俊杰.2015版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》：外科部分解读[J].中华乳腺病杂志（电子版）， 2016.10（1）：1.5.

[6]邓丁梅，叶娴，温润耀，等. ER、PR以及Ki67狀态与乳腺癌新辅助化疗疗效的相关性[J]. 分子诊断与治疗杂志，2021（1）. DOI：10.3969/j.issn.1674-6929.2021.01.022.

[7]杨培，常晓丹，付姣慧，等. DCE-MRI参考区域模型联合DWI对luminal型乳腺癌的应用研究[J]. 放射学实践，2018（7）. DOI：10.13609/j.cnki.1000-0313.2018.07.007.