阿伐曲波帕治疗继发性血小板减少患者发生骨痛1例

林陈珺 洪子睿 张宇 沈建平

摘要：本文报道浙江省中医院收治的1例继发性血小板减少患者，在服用阿伐曲波帕60mg/天治疗期间出现骨痛伴恶心呕吐，同时出现高钙血症、血清白介素-6浓度升高、甲状旁腺激素浓度减低。给予降钙并抑制破骨细胞活性治疗后骨痛症状消失、血钙恢复正常。后复用阿伐曲波帕20mg/天，2天后患者再次出现明显骨痛，停药后骨痛缓解且不再复用该药，症状未再出现。

关键词：骨痛;继发性血小板减少;阿伐曲波帕;高钙血症

【中图分类号】 R558+.2 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）07--01

血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）已被证实可用于多种病因所致的血小板减少，如免疫性血小板减少症、慢性丙肝相关血小板减少症、化疗所致的血小板减少症等。阿伐曲波帕（avatrombopag）是第二代TPO-RA，在国外已获批了成人慢性肝病相关血小板减少症和免疫性血小板减少症。阿伐曲波帕常见不良反应包括发热、腹痛、恶心、头痛、疲劳和外周水肿。本文首次报道使用阿伐曲波帕治疗继发性血小板减少患者发生骨痛1例，报道如下：

1病例介绍

患者女性，52岁，于2017年12月7日因“胸闷20余天”收住浙江省中医院血液内科。血常规：白细胞计数2.8*109/L，血红蛋白96g/L，血小板计数70*109/L;骨髓常规：原始细胞14%，骨髓间质未见胶原纤维增生。基因检测：PHF6、CUX1基因突变。诊断：骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（Myelodysplastic syndrome-EB2，MDS-EB2）。2017月12月13日起共行8次地西他滨+高三尖酯碱+阿糖胞苷方案化疗，期间因患者血小板减少，最低计数5*109/L且血小板输注无效，2020年5月起加用艾曲波帕口服50mg/日，血常规提示血小板波动在7-15*109/L，复查骨髓常规示有核细胞增生低下，原始细胞1.5%，巨核细胞未见，考虑治疗效果欠佳并于2021年1月停用艾曲泊帕。

2021年6月11日起患者改用阿伐曲泊帕口服60mg/天升血小板，6月18日血小板上升达17*109/L，血钙值正常，出院门诊随访。6月30日患者无诱因下出现恶心呕吐伴骨关节疼痛，7月17日恶心呕吐加重，就诊我院急诊，血钙3.74mmol/L（2.10-2.60mmol/L），甲状旁腺素0.84pmol/L（1.59-6.89pmol/L），细胞因子：IL-6 33.15pg/ml（0.00-2.90pg/ml）。B超：双侧甲状旁腺区未见明显异常。骨密度检测：全身多发骨骼骨质代谢活跃，良性骨关节病可能。根据实验室结果诊断为高钙血症，入院后予补液水化、利尿、唑来膦酸抑制溶骨等治疗，初步考虑为阿伐曲波帕不良反应故停用该药。7月28日患者血钙恢复正常，骨痛症状好转，血常规提示血小板9*109/L，再次服用阿伐曲波帕20mg/天，2天后患者再次出现骨关节明显疼痛，查血钙2.13mmol/L，停用该药后骨痛症状消失并不再复用，患者再未出现过骨痛及血钙升高。

2讨论

本例患者使用阿伐曲波帕治疗后发生骨痛合并高钙血症，停用该药并对症处理后血钙恢复正常、骨痛消失，再次使用该药骨痛症状再发，未观察到血钙升高，甲状旁腺素因血钙升高代偿性降低，既往无慢性肾脏病史，排除代谢性骨病;根据骨密度结果及无恶性肿瘤骨转移病史，排除肿瘤性骨痛。综上，该患者骨痛原因考虑阿伐曲波帕引起。二次应用阿伐曲波帕后血钙未观察到明显升高也许与应用唑来膦酸相关。

钙离子在小肠的吸收包括主动转运和扩散转运，雌激素、1，25（OH）2D、甲状旁腺素、降钙素、雌激素都是调节钙代谢的体液因素。1，25（OH）2D促进钙在肠的吸收;甲状旁腺素促进骨吸收而释出骨钙，又促进肾小管对钙的重吸收和合成1，25（OH）2D;降钙素抑制破骨细胞作用;雌激素不足，IL-1、IL-6等分泌增多，IL-6在sIL-6存在的情况下，触发破骨细胞的形成[1]。在本次病例中，血钙浓度与IL-6升高存在相关性。

血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）是新一代促血小板生成药物，其机理为模拟内源性TPO刺激骨髓中巨核细胞系的生长和发育，从而增加血小板生成[2]。该类药物已被证实可用于多种病因所致的血小板减少，如免疫性血小板减少症[3]、慢性丙肝相关血小板减少症[4]和围手术期血小板减少症[5]、化疗所致的血小板减少症[6]等。阿伐曲波帕（avatrombopag）是第二代TPO-RA，化学结构与艾曲泊帕（化学式C25H22N4O4）相似，结合位点为TPO受体的跨膜区。阿伐曲波帕在国外已获批了成人慢性肝病相关血小板减少症和免疫性血小板减少症。阿伐曲波帕常见不良反应包括发热、腹痛、恶心、头痛、疲劳和外周水肿。在一项64人阿伐曲波帕治疗随机试验[6]中，最常见的是疲劳、头痛和鼻出血，与安慰剂对照组发生率相似。6%的患者报告了5次血栓栓塞事件，这4名受试者中3名患者有其他血栓形成危险因素，与血小板水平升高之间无明显关联。

最后检索PubMed、中国知网和万方数据库，截至2021年12月，未检索到阿伐曲波帕引起高钙血症或骨痛的临床报道及机制研究。本病例报道提示，在TPO-RA尤其是阿伐曲波帕的使用过程中，警惕骨痛及高钙血症的发生，若出现相应症状及实验室指标异常需及早进行干预防止其他严重并发症。

参考文献：

[1]Ju?rgen Scheller，et al.The pro-and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6[J].Biochimica et Biophysica Acta 1813（2011）878–888.

[2]KUTER DJ.The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists[J].Int J Hematol，2013，98（1）：10-23.

[3]KUTER DJ，RUMMEL M，BOCCIA R，et al.Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia[J].N Engl J Med，2010，363（20）：1889-1899.

[4]CHENG G，SALEH MN，MARCHER C，et al.Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia（RAISE）：a 6-month，randomised，phase 3 study[J].Lancet，2011，377（9763）：393-402.

[5]AL-SAMKARI H，MARSHALL AL，GOODARZI K，et al.Romiplostim for the management of perioperative thrombocytopenia[J].Br J Haematol，2018，182（1）：106-113.

[6]AL-SAMKARI H，MARSHALL AL，GOODARZI K，et al.The use of romiplostim in treating chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors[J].Haematologica，2018，103（4）：e169-e172.

作者簡介：林陈珺（1995.3）女，浙江温州人，研究方向：血液内科，硕士。

通信作者：沈建平。