Noonan综合症9型1例

康飞 程立红

【中图分类号】G644.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）10--01

1 病例资料

患兒，女，14岁4个月。因身材矮小、生长缓慢13年就诊。患儿于生后1岁时家长发现其身高低于同龄儿，以后生长速度更加缓慢，明显低于同龄儿童。患儿为G1P1，足月剖宫产分娩，生后无窒息史，无前置胎盘及胎盘早剥，无脐带绕颈等。出生身长56cm，出生体重：4.6kg。患儿生后母乳喂养，无喂养困难，3个月会翻身，6个月会坐，1岁会叫“爸爸妈妈”，1岁半会走，8岁上学，学习成绩一般，但数学成绩较好，不喜欢运动。食欲差，偏食（不喜欢水果和蔬菜），睡眠好。无月经史。既往史：生后47天因“先天性心脏病、房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉高压”在北京儿童医院做心脏手术治疗。6个月因肠套叠经手术复位。1岁后开始发现下肢水肿至今。5岁时发现双眼弱势和近视。无听力异常。平素皮肤无异常瘀伤或出血。父亲身高： 173cm，母亲身高：168cm，遗传身高：163.5±5cm。母亲备孕及孕期无不良生活习惯，孕期体检未见异常。母亲月经初潮年龄14岁，周期4-5天。父母发育及智力均正常，否认近亲结婚。1个同父异母哥哥现33岁，发育正常，2个同母异父妹妹分别（6岁、8岁），生长发育均正常。家族成员中均无类似的特殊疾病。查体：体温：36.0℃、脉搏：92次/分、血压：108/70 mmHg、身高：129cm（<第3百分位）、体重：27Kg（<第3百分位）、BMI：16.4Kg/m2。呼吸平稳，特殊外貌。全身皮肤粗糙，前胸部及右下腹手术疤痕，头发浓密，发际低，颜面多痣，上睑下垂，耳位低，唇厚，高腭弓。颈短，颈蹼（+），盾状胸，双乳距宽，双乳B1期。双肺呼吸音清，未闻及啰音。心脏听诊心音有力，节律规整，无杂音。腹软，肝脾未触及。外阴幼稚型，无阴毛及色素沉着。脊柱无畸形，双下肢非凹陷性水肿，无肘外翻。神经系统查体未见异常。血常规：WBC：6.34×109/L，RBC：4.40×1012/L，HGB：132.0g/L，PLT：228.0×109/L。肝功、肾功、心肌酶、血糖、血离子均正常。凝血常规七项：纤维蛋白原：1.870g/L（正常值：2g/L-4g/L），余均正常。甲功五项：FT3：5.14pmol/L，FT4：21.2pmol/L，TSH：2.32uIU/m，TGAb：11.60IU/ml，ANTI-TPO：<9.0IU/ml。甲胎蛋白：1.84ng/ml。IGF-1：64.6ng/ml。性激素六项：FSH：0.55mIU/ml，LH：0.3mIU/ml，PRL：153mIU/L ，E2：18.4pmol/L，TESTO<0.0868 ，progⅢ：<0.159nmol/L。尿常规：正常。GH激发试验（溴吡斯的明+左旋多巴两种药物同一天内复合激发）：峰值：3.96ng/ml（120分钟时），提示：生长激素完全缺乏。骨龄：相当于10岁。心脏彩超提示：升主动脉近段增宽，三尖瓣轻度反流，心肌肥厚？。子宫、卵巢彩超：宫体前后径0.5cm，宫颈前后径1.0cm，肌层回声均匀，宫腔线显示不清，双卵巢未探及，提示：子宫体发育不良。肾脏彩超：双肾轮廓清晰，右肾形态不规则，左肾实质回声均匀，皮髓质界限清晰。心电图：窦性心律，QRS电轴不偏，完全性右束支传导阻滞，III、aVF导联异常Q波。垂体核磁：未见异常。染色体检查：核型为46 XX。基因检测结果：SOS2 1个杂合突变c.800T>A（p.Met267Lys），该变异为错义突变（会使所编码蛋白质的第267位氨基酸由Met变成Lys）。母亲基因为野生型。父亲未采集血标本。本例临床表现符合1994年荷兰学者提出的诊断标准[1]。诊断：Noonan综合征9型。NS综合征的治疗仍以对症治疗为主，要进行多系统评估，包括视力，听力等。先天性心脏病可行手术、药物或定期随访。

2 讨论

Noonan综合征（Noonan syndrome，Ns，OMIM163950）是一类常染色体显性遗传性疾病，常伴有多器官系统受累，主要以矮小、先天性心脏病、面部畸形为特征。部分患儿还可有发育迟缓、肾脏畸形、凝血功能障碍等。该病目前其发病率约为1/2 500～1/1 000。1962由儿科心血管医生Jacqueline Noonan首次描述了9例相似病例[2]，具有相似临床表现，将其发表成文并命名为Noonan综合征[3]。2001年Tartaglia等首次发现位于染色体12q22-qter关键区域上的PTPNII基因突变与NS相关。PTPN11基因是最常见的病基因[4]，大约50%的患者中发现了12号染色体上的PTPN11基因的突变[5][6]。Yamamoto等2015 年首次报道了SOS2 基因变异引起的努南综合征[7]。NS病因迄今未明，认为系多基因遗传病，为常染色体显性遗传病。呈完全外显率，是由ras-mit基因组激活蛋白激酶（RAS—MAPK）途径中的基因突变引起的。这是一种与细胞增殖、分化、生存和新陈代谢有关的信号传导。由于多种器官的参与，在这种综合征中可能出现多种症状和体征。如面部先天性畸形：上眼睑下斜，耳位低，眼距宽，鼻根宽，鼻尖饱满，倒三角脸，小下巴，颈蹼，发际线低等;心血管方面：肥厚性心肌病、房间隔缺损、室间隔缺损、法洛四联征等;心电图异常：电轴左偏、病理性Q波;骨骼方面：鸡胸、漏斗胸、脊柱侧突、肘外翻等;血液方面：凝血功能异常、血小板减少或功能缺陷等;行为发育延迟、注意缺陷及多动障碍;口腔牙齿方面：发音困难、高弓上腭、咬合不正;泌尿生殖器官发育异常：隐睾、泌尿系畸形等;皮肤方面：主要为毛囊角化、多痣、牛奶咖啡斑等。消化系统：生后喂养困难;耳：听力障碍;眼：弱视、斜视、屈光不正、内眦赘皮;生长发育：出生身长及体重正常，1岁后身材矮小，青春期发育延迟[8]。随着基因测序技术的日趋成熟，到目前为止，总共发现与NS相关的基因突变主要有21种：PTPN11（50%）、SOSl（11%），RAFl（5%），RITl（5%），KRAS（1.5%），BRAF（<2%），

MAP2K1（<2%），NRAS（0.2%），SHOC2（2%），LZTRl，SOS2，RRAS等。其中PTPNl1，S0S1，KRAS，SHOC2，CBL，MAP2K1，RRAS，BRAF，RITl大约占受影响个体的75%。其中SOSl基因主要导致皮肤、毛发的改变：如毛周角化、毛发 、稀疏，一般体格正常;RAFl则导致肥厚性心肌病;SHOC2则主要与新生儿期特殊面貌、喂养困难、毛发稀疏及易断、生长缓慢、过度活跃等相关。LZTRl的生殖系突变增加了前庭神经鞘瘤的风险[9]。S0S2基因如发生致病性变异可引起Noonan综合征9型[10]，通常以常染色体显性方式遗传。SOS1和SOS2具有相同的结构，其特征是两个组蛋白折叠排列，有70%氨基酸同源性[11]。Yamamoto等2015 年首次报道了SOS2 基因变异引起的努南综合征[7]，均为几乎相同的临床表型，包括皮肤异常，尤其疤痕性红斑，典型的努南综合征面部特征、心脏结构异常、矮小和学习困难，未观察到肿瘤。但即使在相同的基因患者中也存在异质性[12]。丁圆等人发表在2021年中华儿科杂志发表的努南综合征20例临床及遗传学分析中分析4例SOS2变异基因[13]。其中c.1615C>G（p.Leu539Val）、c.1844T>C（p.Met615Thr）及c.3734A>T（p.Asp1245Val）均为未见报道的新发变异，临床表现为：特殊面容、身材矮小、生殖器畸形、严重的双下肢淋巴水肿[14]。患儿基因变异点来自父源或母源[15][16]，但其父或母的临床表型不典型，ACMG评级为不确定性，需更多的临床数据及扩大家系研究进一步验证。国际上仅报道过p.M276R、p.M267K、p.T264K和p.T376S 4个SOS2基因变异位点，均为错义变异。本例患儿属杂合变异，有50%的几率将致病性变异传递给子代[17]。目前发现的这些变异位点均位于SOS2基因的DH区域且成群出现，可验证该区域的变异具有致病性。S0S2基因变异不属于多态性位点，在人群中发生率极低。SOS2比PTPN11低30倍以上，比SOS1低8倍，SOS2在明确NS患者中所占比例不到2%。由于报道数量相对较少，因此需要通过更多的 SOS2 基因阳性个体来细化SOS2基因变异个体的表型。

2007年美国FDA推荐伴有身材矮小的NS患者可给予注射重组人生长激素（rhGH）治疗，剂量为每天0.066mg/kg[18]。目前，国内也推荐rhGH用于治疗伴有矮小身材的NS患者[19][20]。接受重组人生长激素的Noonan综合征患儿存在发生肥厚性心肌病和血液系统肿瘤风险[21]，鉴于生长激素具有有丝分裂作用，治疗期间需密切监测心脏功能和肿瘤风险。荷兰一项关于297名NS患者患癌风险的研究表明，伴PTPNll基因突变的NS患者的患癌风险是正常人群的3-5倍[22]。SOS2基因突变尚未查询到相关文献，随访中还应密切观察。雌激素用于NS的治疗，一方面可以刺激乳房和生殖器官发育，同时也会促进骨骺愈合。因此临床上为了兼顾最大限度的改善身高和促进生殖器发育，治疗上一般先以改善身高为主，骨骺闭合后再开始应用雌激素，且单独应用雌激素可能导致子宫内膜癌风险，而加用孕激素可消除该风险，一般临床上应用雌孕激素序贯周期疗法建立月经周期，该方案长期使用，维持治疗20-30年。

随着基因分子诊断学的发展，越来越多的基因被发现与努南综合征相关，为相关家庭及个人提供基因筛查的建议。努南综合征的发病率不低，疾病累积全身多个系统，疾病管理涉及多学科合作，尽早发现、干预及治疗，有助于改善预后。

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