探讨子宫内膜癌分子分型的研究进展及其临床意义

王玥

关键词：子宫内膜癌;分子分型;研究进展;临床意义

【中图分类号】  R711.32【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）12--01

前言：随着现代医疗卫生事业的不断进步与发展，分子生物学技术的运用在很大程度上加深了肿瘤认知程度，多种类型基因组学研究发现肿瘤分子特征有利于肿瘤系统分子分型，而保证分子分型合理性，可以在很大程度上提升恶性肿瘤患者预后判断准确性，进而增强治疗效果，延长患者生存期限。因此，需要对子宫内膜癌分子分型进行进一步研究，找出更为有效的分型方法，为子宫内膜癌患者预后、治療提供有效参考依据。

一、既往子宫内膜癌分子分型研究情况

目前临床中还不能明确子宫内膜癌的具体病因，主要有雌激素依赖型、非雌激素依赖型两种，但是有相关研究人员发现这两种分型虽然可以帮助医务人员进行子宫内膜癌本质研究，但是存在异质性，不能在最大程度上提升子宫内膜癌分型鉴别准确性[1]。

1.雌激素依赖型

在子宫内膜癌中大部分患者都属于雌激素依赖型，而且患者年龄比较年轻，患者同时还可能存在肥胖症状、高血压症状、糖尿病症状、不孕情况、绝经延迟情况等。一旦人体子宫内膜细胞有丝分裂受到持续性刺激，就会使得细胞DNA突变数量增多，进而形成内膜增生，诱发内膜癌。另外，临床中雌激素依赖型子宫内膜样癌患者较多，这类患者的肿瘤分化比较好，且雌激素受体、孕激素受体容易出现阳性，主要出现在无排卵性供血患者、分泌雌激素卵巢肿瘤患者、长时间使用雌激素绝经后女性、长时间使用他莫西芬乳腺癌患者中。

2.非雌激素依赖型

该种类型在子宫内膜癌患者中比较少见，主要出现在老年群体中，且患者一般体型比较瘦弱，此类患者症状发作时受到浆液性癌、透明细胞癌以及黏液腺癌等影响较小，且患者癌灶周围子宫内膜会发生萎缩变化，肿瘤性质大都为恶性，雌激素与孕激素受体主要为阴性状态，整体预后水平较低。

二、子宫内膜癌分子分型研究进展

在2013年时，美国癌症基因图谱（TCGA）针对子宫内膜癌进行了研究，认为子宫内膜癌包括POLE超突变型、微卫星不稳定高突变型（MSI-H）、低拷贝数型（CNL）或者微型稳定性（MSS）、高拷贝数型（CNH）或者类浆液样型等几种，同时将这几种分型进行进一步研究后，发现POLE超突变型有着较好预后效果，而高拷贝数型的预后水平与其他几种相比最低[2]。

1.1POLE超突变型

POLE超突变型主要是指来自于DNA聚合酶ε的催化亚基，可以产生DNA链延长、中校正复制错误延长等催化活性作用，一旦发生突变情况，无法及时识别、修复错配碱基，就会提升基因组突变数量，进而引发肿瘤症状。POLE超突变型在子宫内膜癌中占比较少，包括低级别子宫内膜样癌（EEC）6%、高级别子宫内膜样癌15%-22%，但是有着较好预后效果。POLE超突变型又包括典型POLE超突变型子宫内膜癌（大部分患者年龄较小，分期也比较早，存在异质性）、微型稳定型子宫内膜癌（有少部分为TP53基因突变，可能是由于将预后水平较高分子亚型误判为预后较差类浆液样型导致）。有相关研究人员对高中危风险组子宫内膜癌患者分型进行了分析，发现POLE超突变型患者相关生存率明显高于其他分型患者，这主要是由于该分型患者的生物学行为较为良好，对核苷酸类似物（比如阿糖胞苷、氟达拉滨）有着较高敏感度，这为POLE超突变型子宫内膜癌患者治疗研究提供了新思路[3]。但是目前对于高级别子宫内膜癌组织学分型依旧存在困难，可能会出现POLE超突变型分类错误情况，因此，需要重视分子分型、组织学分类整和，进而提升高级别子宫内膜样癌、浆液性癌判断准确性。

2.微卫星不稳定高突变型

该种类型会受到DNDA错配修复基因影响，引起DNA碱基错配校正异常情况，使得卫星重复序列基因出现改变，美国癌症基因组图谱进行微卫星不稳定高突变型检测时主要是将BAT25、BAT26、D2S123、D5S346、D17S250、BAT40、TG-FR-Ⅱ作为核苷酸位点，微卫星不稳定位点在3个及以上则属于微卫星高度不稳定型、微卫星位点不稳定位点在1-2之间则属于低度不稳定型、所有微卫星位点都处于稳定状态则属于微卫星稳定型，其中KRAS突变比较频繁。微卫星不稳定高突变型在子宫内膜癌中占比约为25%-30%，虽然临床上已经将林奇综合征（PCR法检测微卫星不稳定高突变型、或者免疫组化检测MMR蛋白表达状态）作为筛查手段，但是在临床实际运用中的效果达不到理想。从组织形态方面来看，POLE超突变型、微卫星不稳定高突变型之间存在一定相似性，两组主要表现为高级别EEC、伴有明显肿瘤内淋巴细胞浸润，但是不同分型预后水平存在差异。有相关研究人员发现MMR缺陷型子宫内膜样癌可能会受到级别分期晚、肿瘤细胞高级别、淋巴脉管间隙受累等因素影响，但是预后水平和MMR完整型子宫内膜样癌之间差异不明显，这可能是由于MMR缺陷型子宫内膜样癌对抗肿瘤免疫应答造成了刺激[4]。另有相关研究证明，在MMR缺陷型子宫内膜癌患者的免疫相关反应水平、免疫相关进展生存水平均高于MMR完整型患者[5]。

3.低拷贝数型（微型稳定性）

低拷贝数型突变在子宫内膜样癌患者中占比为19%-37%，其中涵盖了大部分低级别子宫内膜样癌，且多数预后水平为中等，但是部分预后水平比较低。对于预后较差Ⅰ期、Ⅱ期低级别子宫内膜样癌患者，其无复发率差主要是受到CTNNB1、TP53突变影响，且一半以上的CTNNB1的相应编码蛋白产物核染色为阳性，应当积极运用多种治疗方式开展CTNNB1突变女性子宫内膜癌患者的治疗工作。此外，低拷贝数型的Wnt信号通路基因会出现频繁突变，进而使得细胞繁殖，加速肿瘤蔓延，在临床中需要重视Wnt通路抑制，进而延长患者生存质量。

4.高拷貝数型（类浆液样型）

高拷贝数型的TP53突变较为频繁，其次是PIK3CA与PPP2R1A，该分子分型的预后水平与其他分型相比最低。从组织学形态、免疫表型特征来看，浆液性癌、G3-EEC之间会存在重叠情况，进而降低高级别子宫内膜癌分型诊断重复性，且部分高拷贝数型肿瘤中的一些基因（比如MYC、ERBB2等）会出现局部扩增，这为治疗研究提供了新方向。

三、子宫内膜癌分子分型临床意义

1.预后方面

从临床子宫内膜癌治疗发展来看，主要会运用手术方式、辅助放疗方式、辅助化疗方式来控制患者病情发展，而且在实际治疗中主要会将患者疾病具体情况、预后评估等作为参考依据。总结临床经验，发现POLE超突变型患者与其他分型患者相比，整体无复发生存率较高，且在生存期限与预后效果水平方面具有一定优势。也有相关研究发现，POLE超突变型患者的CD4+、CD8+、PD-1+肿瘤相关淋巴细胞浸润比较明显，且患者对铂类药物有着较强耐药性，使得患者对化疗敏感而提升预后水平设想无法成立[6]。随着相关研究的不断推进，发现POLE超突变型患者身体中的抗原肽物质比较丰富，有着较强的免疫原性，使得患者免疫系统被激活，进而提升患者预后水平，但是关于该结论还缺乏更多研究证实。但是结直肠癌POLE超突变型患者的预后降低，临床上还未明确其原因。

2.标准化治疗方面

从相关调查数据信息来看，发现不同分型年轻患者在实际治疗中希望可以实现生育能力的保留[7]。有相关研究人员发现，需要对年轻患者开展分层评估，再决定是否给予患者保守治疗，比如，林奇综合征、P53突变的患者接受保守治疗的可能性不大，而MMR缺陷型患者在术前需要接受相关咨询与检测工作，同时结合辅助治疗（辅助放疗——外照射放疗、阴道近距离放疗，可以对患者局部病灶起到改善作用;辅助化疗——多药化疗方案，在晚期、转移性、复发性子宫内膜癌患者中的使用频率较高）[8]。对于高级别子宫内膜样癌（约25%）的高频TP53突变、体细胞拷贝数变异情况，在一定程度上与浆液性癌相似，且目前临床中的辅助治疗方式可能不会发挥有效作用，需要增加相关临床试验，找出最佳辅助治疗方法。在POLE超突变型患者治疗中，经常会运用放疗方式与化疗方式进行联合治疗，大部分患者在治疗中对顺铂、多柔比星、依托泊苷等常见化疗药物的敏感性没有出现明显变化，但是患者对核苷酸类似物（阿糖胞苷、氟达拉滨）的敏感度出现了明显增加情况。目前关于细胞系模型相关研究还不能有效证实肿瘤生长发展中机体免疫系统产生的效果，但是激活免疫系统可能会提升POLE超突变型患者预后水平。

3.免疫治疗与靶向治疗方面

在子宫内膜癌分子分型免疫治疗中主要会有程序性死亡分子配体1、肿瘤突变负荷、MMR、MSI、肠道微生物等标记物[9]。将POLE超突变型分型与MSI分型、MSS分型相比较，POLE超突变型子宫内膜癌患者的新抗原负荷最多，且程序性死亡分子配体1与PD-L1的表达在肿瘤细胞、MSS分型的免疫细胞中无明显变化，而在POLE超突变型、MSI分型患者的免疫细胞中，程序性死亡分子配体1与PD-L1的表达出现了明显增加。当POLE超突变型、MSI-H分型化患者肿瘤突变负荷提升后，会增加细胞毒性T细胞浸润程度，这在一定程度上为免疫治疗在这些分子分型患者治疗中的运用提供了参考依据。经过多次临床试验，到2017年时，美国食品药品监督管理局对帕博利珠单抗在MSI-H、MMR缺陷型实体瘤治疗中的运用进行了批准，到2019年时，该方式已经成为MSI-H、MMR缺陷型实体瘤治疗的主要方案。另有相关研究报告发现利用ARID1A对MMR突变进行调控，可以对瘤体产生抑制作用，而聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制剂可以对ARID1A缺失、出现突变情况肿瘤细胞等产生有效灭杀作用，这在一定程度上可以证明该抑制剂可以在MMR突变型患者治疗中产生靶向抗癌活性作用，抑制病情发展[10-11]。

四、总结

近些年子宫内膜癌发病数量不断增加，在很大程度上增加了诊疗难度，而且子宫内膜癌在组织形态学、分子改变方面等存在异质性，需要重视并加强子宫内膜癌分子分型治疗研究发展，提升分子分型准确性，进而为患者预后评估、标准化治疗、免疫治疗、靶向治疗等相关研究提供有效依据，提升临床诊疗水平，延长子宫内膜癌患者生存期限。

参考文献：

[1] 支文雪，刘红刚. 子宫内膜癌分子分型的研究进展[J]. 临床与实验病理学杂志，2021，37（3）：321-323，326.

[2] 苏英杰，高晨曦，张颐. 基于癌症基因组图谱的子宫内膜癌分子分型特点研究进展[J]. 山东医药，2020，60（36）：93-95.

[3] 王铭洋，范文生，叶明侠，等. 子宫内膜癌分子分型及临床应用研究进展[J]. 现代妇产科进展，2021，30（4）：307-310，313.

[4] 李雪冰. 子宫内膜癌分子分型特征及临床应用研究进展[J]. 医药前沿，2020，10（9）：12-14.

[5] 王遥. 子宫内膜癌分子分型及临床应用研究进展[J]. 现代妇产科进展，2018，27（7）：549-551.

[6] 段亚伟，张丽华. 子宫内膜癌TCGA分子检测分型的进展[J]. 临床与实验病理学杂志，2020，36（3）：320-322.

[7] 赵肖雅，沈丹华. 子宫内膜癌的分子分型及其对治疗影响的研究进展[J]. 中华妇产科杂志，2021，56（1）：77-80.

[8] 冯敏，步宏，王巍. 子宫内膜癌分子分型的研究进展及其临床意义[J]. 中华病理学杂志，2019，48（12）：997-1000.

[9] 马莹，韩旭. 子宫内膜癌相关分子生物学研究进展[J]. 医学综述，2020，26（10）：1941-1945.

[10] 赵立蓥，王玲，张肖肖，等. 子宫内膜癌基因分型的研究进展[J]. 现代肿瘤医学，2018，26（22）：3675-3678.

[11]赵肖雅，沈丹华.子宫内膜癌的分子分型及其对治疗影响的研究进展[J].中华妇产科杂志，2021，56（1）：77-80.DOI：10.3760/cma.j.cn112141-20200707-00559.