表现为头痛和视力障碍的抗GQ1b抗体综合征一例并文献复习

曾俊玲 廖锋 许小冰 陈煜森

抗GQ1b 抗体综合征是累及周围及中枢神经系统的自身免疫性连续性疾病谱，其典型表现包括：典型Miller Fisher 综合征（MFS）及不典型MFS（例如急性眼肌麻痹、急性上睑下垂、急性瞳孔散大、急性口咽性麻痹和急性共济失调），咽-颈-臂肱肌无力，Bickerstaあ’s 脑干脑炎（BBE）和吉兰-巴雷综合征（GBS）的重叠综合征（MFS-GBS，BBE-GBS）。在过去的几十年中，越来越多研究者报道了抗GQ1b 抗体综合征的非典型表现，其临床表现谱被不断丰富，如面神经麻痹、味觉障碍等。在本文中，笔者报道1 例出现头痛和视力障碍罕见非典型表现的抗GQ1b 抗体综合征患者，并结合文献数据进行回顾性总结，分析该类患者的临床特征，以期加强同行对该病的认识。

对象与方法

一、1 例出现头痛和视力障碍罕见非典型表现的抗GQ1b 抗体综合征患者临床资料的收集

本院神经内科于2020 年6 月24 日收治1 例出现头痛和视力障碍罕见非典型表现的抗GQ1b抗体综合征患者，收集并分析其病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗及预后等资料。

二、文献检索

分别使用中文检索词“视力障碍”“视力损伤”“头痛”“头疼”，英文检索词“GQ1b”“vision disorders”“visual disorders”“visual disturbance”“headache”“head pain”“cephalalgia”等在PubMed、Web of Science、CNKI 及万方数据知识服务平台检索2021 年2 月前公开发表的病例文献，收集并分析检索到的出现头痛和视力障碍罕见非典型表现的抗GQ1b 抗体综合征患者的资料。

结 果

一、1 例出现头痛和视力障碍罕见非典型表现的抗GQ1b 抗体综合征患者病历资料

1.病史与体格检查

患者男，71 岁，因头痛伴进行性视力下降8 d于2020 年6 月24 日入院。患者8 d 前在进食过程中突发全头部爆炸样疼痛，双侧眼球尤甚，动则加重，被迫卧床，持续约2 h 后自行缓解，此后症状反复发作，过程、情状似前，无明显诱因，每日发作数次至十余次不等。于外院治疗未见明显好转（具体不详），随后几日患者逐渐出现双眼视力下降，无发热、呕吐、眼球充血、突眼、呼吸困难、肢体乏力麻木、吞咽不畅、饮水呛咳、行走不稳、大小便障碍等。患者3 周前有轻度腹泻。个人史、婚育史、家族史无特殊。

入院体格检查：血压149/80 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。神志清晰，言语流利。心、肺、腹无异常。双眼视力减退（左0.2，右0.15），眼压正常（左眼压13 mm Hg，右眼压12 mm Hg），视野范围正常，眼底检查视神经乳头（视盘）边界清，颜色正常，网膜血管走形正常，黄斑区中心凹反射存在。双瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，右眼位置略向内下斜视（右眼内斜约10°），双眼球各向运动基本正常，其余颅神经检查未见异常。四肢肌张力正常，肌力Ⅴ级，深浅感觉无异常，生理反射正常，病理反射未引出，脑膜刺激征（-）。

2.实验室及辅助检查

实验室检查：血尿粪常规未见异常，GHbA6.2%（较正常参考值升高），空腹葡萄糖4.61 mmol/L，ALT 50.5 U/L（升高），总蛋白54.4 g/L（下降），甘油三酯3.63 mmol/L（升高），HLD-C 0.9 mmol/L（下降），癌胚抗原5.25 μg/L（升高）。

辅助检查：头颅MRI 示双侧脑室旁、双侧额颞叶皮层下多发缺血灶（图1）。眼眶MRI+增强扫描示眼球及眼眶平扫、增强扫描未见异常。神经诱发电位示脑干听觉诱发电位、体感诱发电位正常；脑皮层视觉诱发电位（VEP）示双眼各波潜伏期延长，呈异常VEP（分别通过闪光刺激左右眼，记录枕中央脑皮层VEP）。入院后第5 日脑脊液检查示外观无色透明，压力110 mm HO（1 mm HO = 0.098 kPa）；脑脊液常规与生化检查示细胞总数5×10/L，总蛋白273.9 mg/L；病原学示优生优育病毒系列（巨细胞病毒抗体、风疹病毒抗体、弓形体抗体）、单纯疱疹Ⅰ和Ⅱ型抗体、细菌、真菌、结核杆菌涂片及培养均（-）；抗GQ1b 抗体IgG（+），抗水通道蛋白4（AQP-4）抗体、IgG 寡克隆条带（-）。结合患者临床表现、实验室及辅助检查，诊断为抗GQ1b 抗体综合征。

图1 一例出现头痛和视力障碍罕见非典型表现的抗GQ1b 抗体综合征患者头颅MRI

3. 治疗与预后

该患者接受静脉注射地塞米松磷酸钠（10 mg/d）治疗5 d 后头痛症状得到明显改善。经过20 d 的治疗后，其视力已基本恢复（左0.9，右0.8），眼球运动恢复正常。电话随访至2022 年2 月21 日，患者症状无复发。

二、以头痛或视力障碍为表现的抗GQ1b 抗体综合征病例的相关文献检索结果

收集到以视力障碍为表现的抗GQ1b 抗体综合征病例共9 例（表1），以头痛为表现的病例共5例（表2），均经脑脊液或血清神经节甘脂抗体谱检测确诊。

讨 论

关于人类颅神经神经节苷脂成分分布的首份报告显示，视神经（Ⅱ）和参与眼球运动的颅神经（Ⅲ、Ⅳ及Ⅵ）中的GQ1b 抗原百分比较高，为11.6%～13.2%，比其余颅神经高5.2%～8.4%，GQ1b 抗原与抗GQ1b 抗体的结合可导致郎飞结功能障碍，冲动传导失败从而发生神经传导阻滞。这可以解释抗GQ1b 抗体综合征患者视力障碍的发病机制。然而，该报告中关于免疫组织化学检查的研究显示，抗GQ1b 抗体的定位存在差异，在参与眼球运动的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ颅神经中富集，而在视神经中却不明显， 但如有血脑屏障损坏，抗GQ1b 抗体会结合于视神经GQ1b 抗原上，则有可能导致视神经发生病变，这可以解释尽管在视神经上GQ1b 抗原分布丰富却罕见视神经受损的原 因。 表1 总 结 了9 例 抗GQ1b 抗 体 综 合 征 患者视神经病变的临床特点。症状学方面，起病前6 例患者曾有腹泻、呼吸道感染前驱感染病史，8 例患者表现为视力障碍，这与本例患者表现一致，仅1 例视神经病变患者表现为视野缺损和色盲而无视力障碍。实验室及辅助检查方面，4 例接受过VEP 检查的患者均有潜伏期不同程度的延长，但仅1 例患者在头颅影像学上显示视神经信号异常。5 例患者脑脊液检查出现细胞-蛋白分离现象。3 例患者及本例患者在脑脊液检查中没有出现细胞-蛋白分离现象，这可能是病情尚未到高峰期，尚未显示出该变化，本例患者也可能是没有严重的周围神经根受损，故脑脊液蛋白水平没有升高。治疗及预后方面，6 例患者接受类固醇治疗或Ig 冲击治疗后视力恢复，2 例患者不需要干预视力即完全恢复，5 例患者视力恢复先于其他神经系统表现，但有1 例患者在接受2 次类固醇激素、Ig 冲击治疗后视力改善仍不明显，被认为属于难治性。抗GQ1b 抗体综合征患者视神经损害常为单相病程，但也有报道显示患者出现了第2 次相同的发作，并认为该复发亚型与较高频率的人类白细胞抗原-DR2 等位基因相关。

表1 以视力障碍为表现的抗GQ1b 抗体综合征患者的临床特点

尽管有一些合理的论据可以解释抗GQ1b 抗体综合征患者的头痛，但其发生机制仍有待研究。一方面，脑脊液蛋白水平升高，导致脑脊液流出阻塞，颅内压升高时可发生头痛。另一方面，备受关注的三叉神经-血管疼痛通路的激活也可能在该类患者头痛发作过程中起作用。既往文献报道，部分抗GQ1b 抗体综合征患者还同时存在抗GD3和GD1b 抗体（+），可引起颈神经的感觉神经发生脱髓鞘改变，进而激活三叉神经-血管疼痛通路。本例患者的脑脊液蛋白水平和脑脊液压力不高，脑脊液自身抗体仅抗GQ1b 抗体（+），有研究者认为GQ1b 除在上述视神经及支配眼球运动的颅神经富集外，还存在于其他颅神经，如三叉神经，三叉神经脱髓鞘介导的损伤激活三叉神经-血管疼痛通路可能是本例患者持续性头痛的原因。表2总结了5 例以头痛为表现的抗GQ1b 抗体综合征患者的临床特点。症状学方面，起病前3 例患者有前驱感染史，4 例患者的头痛发生在眼肌麻痹前，仅1 例患者的头痛与眼肌麻痹同时发生。疼痛的部位、性质、程度多变，部分文献并未详细描述头痛特点。实验室及辅助检查方面，5 例患者的头颅影像学检查均无异常，脑脊液压力均正常，仅1例患者出现脑脊液细胞-蛋白分离现象。治疗及预后方面，NSAID 止痛效果差，类固醇激素或Ig 能有效缓解4 例患者的头痛，1 例患者未接受治疗头痛症状自行缓解，但其缓解时间较接受类固醇激素或Ig 治疗的患者长。

表2 以头痛为表现的抗GQ1b 抗体综合征患者临床特点

综上所述，既往文献报道的抗GQ1b 抗体综合征患者罕见的视力障碍或头痛常伴随熟知的典型表现出现，如眼肌麻痹、共济失调等，而本文报道的1 例抗GQ1b 综合征患者仅表现为孤立性的头痛和视力障碍，更为罕见，在临床工作中极易误诊、漏诊。对于此类出现非典型症状患者，临床医师应早期识别，继而完善血清或脑脊液抗神经节苷脂抗体检测，以助早诊断、早治疗。