特瑞普利单抗治疗非小细胞肺癌2例报道*

蔡智慧,杨宇晨,姚 远,孙岩岩,李 卉△

(1.内蒙古自治区人民医院肿瘤内科,呼和浩特 010020;2.内蒙古医科大学研究生学院，呼和浩特 010059)

近年来,随着免疫治疗研究成果的不断进展,晚期恶性肿瘤的治疗发生着日新月异的改变,尤其是免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors,ICIs)在临床中的应用彻底改变了一些晚期恶性肿瘤的治疗模式。特瑞普利单抗是中国自主研发的首个获批上市的国产程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂。2018年12月17日该药获得国家药品监督管理局 (NMPA)批准上市,用于既往接受标准治疗失败的局部进展或转移性黑色素瘤的治疗[1]。目前特瑞普利单抗在肺癌治疗领域未像帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗得到广泛应用,但不能忽视其在一些肺癌患者治疗中的重要作用。本研究用特瑞普利单抗联合化疗治疗2例非小细胞肺癌(NSCLC)患者,疗效比较满意,现报道如下。

1 病例资料

病例1,男,62岁,2019年4月因间断咳嗽20 d,加重1 d,就诊于外地医院,诊断为左肺腺癌并于2019年4月28日行胸腔镜下左肺下叶切除术,术后分期ⅢA(cT3N1M0),肿物基因检查未检测到表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排,EGFR/ALK/KRAS/MET/ROS1/TP53均未见突变,PD-L1未检测。术后在外地医院行4个周期的辅助化疗(方案：多西他赛120 mg+奈达铂120 mg)。化疗结束3个月后,患者出现气短,腹壁肿物伴疼痛,疼痛NRS评分7分,持续1个月。2019年10月21日收住内蒙古自治区人民医院。行胸腹部CT检查,左肺不张,中腹壁肿物,穿刺腹壁肿物病理学提示腹壁转移,源于肺(图1)。患者于2019年11月起行培美曲塞联合特瑞普利单抗(培美曲塞0.8 g+特瑞普利单抗240 mg)3周方案治疗2个周期后,腹壁疼痛较之前减轻,腹壁肿物明显缩小,CT评估左肺不张未见明显改善,腹壁肿物明显缩小(图2)。继续行原方案治疗2个周期,再次进行疗效评估,气短缓解,腹壁疼痛明显减轻,检查右腹壁已触及不到明显肿块,CT评估左肺不张明显改善,腹壁肿物进一步缩小(图3),口服奥施康定剂量也由治疗前的60 mg(每天2次)减少至30 mg(每天2次),因疼痛减轻调整口服奥施康定10 mg(每天2次),4个周期疗效评价部分缓解(PR)。随访18个月,患者无需口服止痛药物,未见局部扩散及其他部位转移,未见明显免疫相关不良反应,一般状况良好。

病例2,男,62岁,因咳嗽1年,加重半年余于2019年10月29日收住内蒙古自治区人民医院。诊断为右肺鳞癌,左肺转移,分期ⅣA (cT4N2M1b),无法手术。肿物基因检查,未检测到EGFR突变和ALK基因重排。2019年11月7日患者肺部穿刺组织病理结果显示鳞癌，EGFR/ALK/KRAS/MET/ROS1均为阴性,PD-L1表达阴性,TP53 exon7：c.T700C:p.Y234H,13.5%。 入院影像学检查(图4)。

于2019年11月9日起行紫杉醇、卡铂联合特瑞普利单抗(紫杉醇210 mg,卡铂500 mg,特瑞普利单抗240 mg)3周方案治疗2个周期后,影像学检查评估疗效为PR(图5),咳嗽、气短症状明显改善。4个周期治疗后影像学检查显示肿物进一步缩小(图6),疗效评价维持PR,6个周期治疗后影像学检查疗效评价维持PR(图7),咳嗽、气短基本消失。

采用免疫治疗后,患者未出现免疫治疗相关不良反应,患者生活质量明显改善。随访18个月,未见局部扩散及远处转移,一般情况良好。

2 讨 论

近年来,自从伊匹木单抗(2011年)、纳武利尤单抗(2014年)和帕博利珠单抗(2014年)首次批准用于不同类型肿瘤的疾病管理以来,检查点抑制剂已成为其中不可或缺的组成部分[1]。这些拮抗性单克隆抗体靶向免疫检查点受体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1[2]。2015年3月4日,随着第3阶段Checkmate-037试验结果的披露,纳武利尤单抗成为美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一种免疫检查点抑制剂,用于在铂类化疗期间或之后进展的转移性非鳞状NSCLC患者,随后PD-1抑制剂帕博利珠单抗被批准在临床中使用[3]。Checkmate-078是第一个将我国晚期 NSCLC患者作为主要研究对象,将纳武利尤单抗作为二线治疗的随机Ⅲ期临床试验,结果表明纳武利尤单抗在亚洲人群中也有较好的疗效和安全性[4]。2015 年 10 月 2 日FDA 批准将帕博利珠单抗用于治疗 PD-L1 高表达(TPS≥50%)伴远处转移的 NSCLC 患者,可用于含铂化疗期间或之后。2018年 6 月,中国药品监督管理局批准纳武利尤单抗用于 EGFR 和ALK 阴性的晚期或转移性 NSCLC 的二线治疗。免疫治疗药物陆续获批用于治疗NSCLC,国内的免疫治疗药物也显示出良好的临床治疗效果,2019WCLC会议上发表的一项特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性、T790M阴性晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究[5]结果显示：客观缓解率(ORR)达50%,疾病控制率(DCR)达87.5%,中位缓解持续时间(DOR)为7.0个月,整体人群无进展生存期(PFS)达7.0个月,PD-L1表达阳性患者PFS可达8.3个月,且3级以上免疫相关不良事件发生率仅为7.5%。多个Ⅲ期临床研究正在探讨化疗联合免疫治疗在EGFR-TKI耐药患者中的作用,特瑞普利联合化疗或可以成为治疗NSCLC的手段之一。肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点。它不仅可以延长肿瘤患者的生存期,更为今后肿瘤的治疗指明方向[7]。

本研究中特瑞普利单抗联合化疗在腺癌及鳞癌患者的治疗中均有效,患者生活质量明显改善而且疗效至少达到PR,至撰稿时仍维持PR将近1年。病例1 EGFR/ROS1/ALK/KRAS/MET均未见突变(组织)，TP53未见突变(血浆),PD-L1未检测(在外地医院无法获取组织),使用两个周期化疗联合免疫治疗后腹壁转移肿物明显缩小达到PR。病例2 PD-L1表达阴性,TP53 exon7：c.T700C:p.Y234H,突变丰度13.5%,EGFR/ROS1/ALK/KRAS/MET均为阴性，仍然对特瑞普利单抗联合化疗敏感,原发灶肿物由97 mm×87 mm缩小至37 mm×21 mm,转移灶肿物由18 mm×15 mm缩小至7 mm×5 mm。有一些研究证实,PD-L1 能作为生物标记物用于晚期非小细胞肺癌的诊疗,PD-1 或 PD-L1 抑制剂在NSCLC 患者中的疗效与肿瘤细胞 PD-L1 的表达水平相关。2019 年美国临床肿瘤学会公布了一项研究[8]的5年生存结果,初治患者 PD-L1 TPS 表达水平≥50%,5 年生存率达 29.6%;PD-L1 TPS 表达水平1%～49%,5 年生存率为 15.7%。经治患者PD-L1 TPS≥50%，5 年生存率为25%,PD-L1 TPS 1%～49%，5年生存率为 12.6%,而PD-L1 TPS < 1% 的患者5年生存率为3.5%。2019 年 NCCN 指南将 PD-L1 检测力度从2A 级升至 1 级。尽管如此,PD-L1 的表达依然不能很好地预测免疫检测点抑制剂的疗效。而本研究中病例1为腺癌患者，PD-L1表达未知,病例2为鳞状细胞癌患者，PD-L1表达阴性,二者均从免疫治疗联合化疗中明显获益,因为PD-L1的表达水平与检测工具、肿瘤组织的异质性及不同治疗过程等因素相关,而且PD-L1 表达是动态变化过程。结合本研究笔者认为PD-L1在联合化疗治疗中可能不是临床治疗决策的一个足够全面的独立生物标志物。目前临床工作需要规范的病理诊断和报告标准，以及如何正确理解PD-L1 的表达对免疫治疗的指导意义,找寻更适合的生物标志物及联合检测相关生物标志物可能会更有效预测免疫治疗疗效。

p53编码基因TP53是人类癌症中最常发生突变的基因,而TP53突变通常与癌症预后较差有关[9]。大量研究表明,p53在免疫系统识别肿瘤中起重要作用[10-18]。TP53位于染色体17p13.1上,编码肿瘤抑制蛋白p53[19]。它是人类最常见的溶突变基因,50%以上的人类肿瘤p53生发改变[20]。TP53突变主要是错义突变,也是NSCLC中最常见的突变,在肺鳞状细胞癌中比肺腺癌更为普遍[21-23]。TP53突变肺癌表现出突变负担增加、免疫检查点蛋白表达增加、T细胞浸润增加和从PD-1抑制剂中获得显著的临床效益[24]。本研究2例患者未见EGFR等常见基因突变,且TP53 基因突变与特瑞普利单抗联合化疗疗效似乎有关联性,可能关于 TP53 不同位点基因突变与肺癌的生物学行为及免疫的相关性还存在争议,其中病例2 TP53 基因突变,PD-L1阴性，患者对免疫检查点抑制剂也有明显反应。本研究仅有2例病例,数量虽然偏少,但在临床上对NSCLC中包括肺腺癌和鳞状细胞癌的监测和预后评估有一定帮助。2例男性患者年龄相同,病理类型不同,TP53表达不同,期待更大样本量的研究对 TP53 基因突变不同位点做更深入的研究,以 TP53 基因为靶点的新的治疗方法可能为肺癌的治疗提供新的策略。而且PD-L1表达水平及 TP53突变可能是重要的预测疗效的标志物,结合上述临床病例,目前想要寻找到单一而全面的免疫治疗疗效预测的指标可能不容易实现,所以在晚期NSCLC的临床诊疗中,多个指标综合判断及有效的预测生物学模型有助于更好地开展免疫治疗。