rhTPO联合IVlg、地塞米松治疗成人重症 ITP 疗效分析

曹星辉 李晓林

【摘要】目的：评估重组人血小板生成素（rhTPO）联合静脉注射丙种球蛋白（IVlg）、糖皮质激素治疗成人重症原发免疫性血小板减少症（ITP）的临床疗效。方法：回顾性分析2018年5月至2021年12月本院治疗的成人重症ITP 患者25例，其治疗方案：rhTPO 300μ/（kg ·d）×14 d（如血小板计数>30×109/L 则停用），IVlg 0.4 g/（kg ·d）×（3～5）d，静脉地塞米松10～20 mg/d ×4 d，后改泼尼松1 mg/（kg ·d）顿服，逐渐减停共6～8周。结果：治疗前，治疗第3天、第7天、第15天、第30天，血小板计数分别为（3.0±3.1）×109/L、（15.8±29.5）×109/L、（72.4±101.1）×109/L、（123.6±127.0）×109/L、（152.9±130.1）×109/L。该方案对成人重症ITP的完全反应率（CRR）为60%，总有效率（ORR）为96%。结论：rhTPO联合IVlg、糖皮质激素的三联治疗对重症ITP 疗效肯定，是一种优选方案。

【关键词】rhTPO;IVlg;糖皮质激素;成人重症ITP

【中图分类号】R392.7【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2022）15-0050-04

原发免疫性血小板减少症（ITP），是一种获得性、免疫性、出血性疾病，约占出血性疾病的1/3。育龄期女性、老年人发病率较高，且老年患者病情一般较重。其临床常表现：（1）出血，包括皮肤黏膜出血、鼻出血、月经过多、牙龈和胃肠道出血、颅内出血等;（2）疲劳，成人发生率22%～39%，但重视不够;（3）血栓，ITP 患者治疗后血小板上升后，尤其是存在抗磷脂抗体者深静脉、动脉合并血栓事件的风险增加。目前认为 ITP 患者血小板减少的原因：（1）血小板破坏增多。ITP 是一种自身免疫性疾病，自身抗体和细胞毒 T 细胞介导的血小板在外周血及脾脏过渡破坏。（2）血小板生成减少，细胞免疫及体液免疫异常，导致巨核细胞成熟障碍（产板巨核细胞小于幼稚巨核细胞），故而血小板生成明显减少。 TPO 促进血小板的生成，主要针对血小板生成减少环节;而IVlg、糖皮质激素治疗 ITP，主要针对血小板破坏过多环节;而两者联合治疗可能起到增强疗效作用。本研究旨在探讨重组人血小板生成素（rhTPO）联合静脉注射丙种球蛋白（IVlg）、糖皮质激素治疗成人重症原发免疫性血小板减少症的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2018年5月至2021年12月本院住院的成人重症 ITP 患者25例，其中男性10例，女性15例，年龄18～88（64.4±19.3）岁。本组所有患者入院时均有症状，皮肤瘀点瘀斑18例，严重阴道流血1例，疲劳乏力8例;合并贫血3例;难治性重型 ITP 6例。

纳入标准：（1）参考2020年版《成人原發免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南》[1]，所有患者均符合重型 ITP 的诊断标准，重症 ITP 定义为血小板计数<10×10/L 伴活动性出血，或出血评分≥5分（ITP9患者出血评分=年龄评分+所有出血症状中最高的分值）;（2）年龄≥18岁。

排除标准：（1）呕血、黑便等严重的消化道出血患者;（2）合并严重感染、心脑血管疾病、严重肺、肝、肾功能障碍、恶性肿瘤患者;（3）神经系统疾病与精神性疾病患者。

1.2 方法

患者均采用rhTPO（沈阳三生制药责任有限公司，国药准字S20050048，规格15000U/mL）300μ/（kg·d）×14 d 皮下注射（如血小板计数≥30×109/L 则停用rhTPO），IVlg（华兰生物工程股份有限公司，国药准字：S10970032，规格2.5 g/50 mL）0.4 g/（kg·d）（3～5）d，考虑本组老年患者多，静脉地塞米松剂量偏低（10～20）mg/d×4 d，后继续泼尼松1 mg/（kg·d）顿服，每周减量5～10 mg，糖皮质激素治疗时间共6～8周。若在治疗过程中患者有较重的出血倾向时给予血小板输注，快速短暂提高血小板水平。

用药前检测血常规，用药后规律监测血常规，选择治疗第3天、治疗第7天、治疗第15天、治疗第30天，复测血常规所得血小板计数为观察值。根据患者血小板计数来分析疗效，疗效判断：（1）完全反应（CR），治疗后血小板计数≥100×109/L 且无出血表现;（2）有效（R），治疗后血小板计数≥30×10/L，比基础血小板计数增加至少2倍，9  且无出血表现;（3）无效（NR），治疗后血小板计数<30×109/L，或血小板计数增加不到基础值的2倍，或有出血。

1.3 观察指标

选择治疗前、治疗第3天、治疗第7天、治疗第15天、治疗第30天检测的血小板计数为观察值。同时观察患者出血症状及疲劳乏力、贫血的改善情况。

1.4 统计学分析

采用 SPSS 29.0统计学软件分析数据。计量资料以（ x（—）± s）表示，计数资料以[ n （%）]表示，采用描述性统计分析，分析治疗前和治疗不同时间点血小板值（ x（—）± s ），并计算完全反应率（CRR）和总有效率（ORR）。

2 结果

2.1 治疗前及治疗不同时间点血小板数值变化情况本研究本收集到25例接受rhTPO、IVlg、糖皮质激素序贯泼尼松联合治疗，治疗前血小板计数平均值<10×10/L，经过3天的治疗血小板计数平均9 值>10×10/L，大部分患者危及生命的严重出血概率明9 显下降;治疗第7天患者血小板计数平均值>50×109/L，提示一般活动已无出血风险，患者生活质量明显提升。且治疗第15天及治疗第30天的平均血小板数值均在正常范围，提示该治疗方案短期疗效佳。治疗前及治疗后不同时间点血小板值的比较见表1。

2.2 疗效及安全性情况

本组均为重型 ITP，且其中6例为难治 ITP，患者均接受rhTPO、IVlg、静脉地塞米松三药联合抢先治疗后，序贯泼尼松片治疗。疗效分析提示 CR 15例，R 9例， NR 1例，CRR （15/25）60%，ORR （24/25）96%，且大部分患者出血倾向、疲劳乏力在治疗1周左右明显好转，对症处理后2周左右贫血亦改善。rhTPO、IVlg、糖皮质激素三药联合治疗，起效快，短期的维持疗效好。但1例复发难治性老年女性患者治疗第3天合并严重消化道出血、颅内多发散在少量出血、失血性休克，继续给与rhTPO、IVlg治疗及输血支持，加用重组FVIIa因子后出血症状减轻，治疗2周后血小板逐渐上升至正常，但遗留脑出血后遗症。另1例难治的ITP年轻女性患者，大量陰道流血，循环不稳定，以上三联药物治疗，及输注血制品，止血药物，缩宫素等处理，治疗约1月左右，阴道流血仍未好转，且突发颅内大出血死亡。本组患者治疗后未发生严重的高血压、高血糖，且无血栓不良事件的发生。患者治疗后的 CRR、ORR 情况，见表2。

3 讨论

ITP 是一种自身免疫介导的血小板减少以及出血风险增加为特征的疾病，Zu?erey等[2]及其它多个报道提示可能的发病机制：（1）血小板破坏增加，包括细胞毒 T 细胞介导的血小板破坏，自身抗体介导的血小板清除等;（2）血小板生成减少，巨核细胞成熟障碍，雌激素抑制血小板生成，及幽门螺旋杆菌导致细胞免疫系统紊乱等，均可导致血小板减少。目前ITP 治疗的治疗总原则是在控制不良反应最小化的基础上提高血小板计数达到一定安全的水平，以降低和防止严重出血事件[3]。指南推荐[1]ITP 的一线治疗是糖皮质激素、IVlg;二线治疗是TPO，艾曲波帕等促血小板生成药物、利妥昔单抗，rhTPO联合利妥昔单抗，脾切除术等，三线治疗有全反式维甲酸联合达那唑，小剂量地西他滨等。其它药物如环孢素，西罗莫司，硫唑嘌呤，长春碱类均有一定的疗效。据报道地塞米松加利妥昔单抗联合治疗组6个月、12个月的持续疗效分别为58%，53%，均高于单用地塞米松组37%，33%，联合治疗组有效持续时间也显著高于单药组，且不良反应两组无显著性差异[4]。近年报道新的联合治疗，如地塞米松联合全反式维甲酸有效率91%[5];地塞米松联合奥司他韦有效率86%，口服方便，耐受性良好[6]。值得注意的是，文献报道地塞米松联用吗替麦考酚酯较单用地塞米松有更好的长期疗效，但初始反应两组无显著差异，均为50%左右有效[7]。但以上新的治疗方案尚待普及，及进一步观察疗效。目前我科重症ITP 仍以rhTPO、IVlg及糖皮质激素等的联合治疗为主。

重症 ITP 是急症，是重症，虽然重要脏器出血事件较少，但一旦发生，往往非常严重，甚至危及生命。故积极的抢先治疗，尽快的提升血小板对减少严重出血事件尤为重要。ITP 患者同时有血小板生成减少，及血小板免疫破坏的双重致病环节。TPO、艾曲波帕，罗米司亭等主要针对血小板生成减少环节，促进血小板的生成;而IVlg封闭自身抗体的 Fc 段，减少血小板免疫破坏;糖皮质激素、环孢素等免疫制剂，调节患者免疫功能，减少自身抗体产生，亦是减少血小板破坏。如采用促进血小板生成药物联合抑制血小板破坏药物，即可起到增强疗效作用。故对于重症 ITP 患者，可IVlg、大剂量的糖皮质激素和rhTPO联合应用，紧急时可予以血小板输注迅速提高血小板，旨在让患者血小板尽快提升，减少危机生命的严重出血事件。

本研究rhTPO、IVlg、糖皮质激素三联治疗 CRR 60%、ORR 96%，与道日娜[8]报道有效率93.33%相似。研究提示大多数ITP 患者TPO 在正常范围或轻度增加，其并没有随着 ITP 患者血小板降低而相应升高[9]，对于低水平血小板的 ITP 患者， TPO 相对不足，补充 TPO 可替代内源性不足，故免疫制剂联合 TPO 治疗效果更佳[10-11]。TPO 主要在肝脏合成，通过与其受体结合激活 JAK 和 STAT 通路而发挥作用，其能特异性刺激巨核系祖细胞增殖、分化，是调节巨核细胞增殖、分化、成熟和介导血小板生成的最主要的生长因子。rhTPO药理作用与内源性 TPO 相似。研究提示rhTPO联合糖皮质激素效果优于单用rhTPO或糖皮质激素治疗[12]。另有研究地塞米松和艾曲波帕联用治疗ITP，治疗结束后持续6个月仍有56.5%血小板大于50×10/L，中位有9效持续时间达301天，疗效及安全性良好[13]。候明等[14]多中心对照研究进一步说明rhTPO联合大剂量地塞米松效果优于单用糖皮质激素，提示rhTPO促进血小板生成，对重症ITP 患者提升血小板疗效确切。并明确了治疗的安全性：联合组颅内出血、高血压、高血糖、血栓与单用地塞米松无显著性差异，提示加用rhTPO安全性良好。

洪有军等[15]发现IVlg联合TPO 治疗ITP 的效果明显优于单用糖皮质激素治疗，该研究IVlg联合TPO 组作用于血小板生成减少及血小板免疫破坏的双重环节，提升血小板迅速。考虑IVlg免疫调节的作用不持久，更适合急救抢先用药。本研究成人重症ITP 患者，rhTPO联合IVlg、糖皮质激素的三联治疗效果 CRR 60%， ORR 96%，起效快，疗效肯定，辅以常规量的泼尼松片（按规律减量）持续的免疫调节，血小板上升至正常后能较长时间稳定，故该三类药联合是重症ITP 优选方案。

以上三类药联合方案治疗总有效率高，治疗过程中未发生严重的高血压、高血糖，且无血栓不良事件的发生，提示安全性良好。但1例复发难治性老年女性患者治疗早期合并严重消化道出血、颅内多发散在少量出血、失血性休克，积极治疗后好转，但遗留脑出血后遗症，另1例难治的 ITP 年轻女性患者，大量阴道流血，循环不稳定，后突发颅内大出血死亡。考虑对于难治重型 ITP，仍存在起效时间长，个别患者无效，故而仍有发生严重出血事件的风险。

本研究采用回顾性分析，患者样本量不大、观察时间不长、缺乏匹配的对照组。故以上结论仍需扩大样本量，延长观察时间，采用前瞻随机对照研究进一步证实。

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（收稿日期：2022-04-15）