吉西他滨联合环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱及强的松一线治疗T细胞性非霍奇金淋巴瘤的初步探索

周颖

【关键词】吉西他滨;环磷酰胺;吡柔比星;长春新碱;强的松;非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（NHL）为国内常见肿瘤之一，患者病变主要集中在淋巴结、脾脏、胸腺等器官上，且病情可蔓延至淋巴造血系统中，对患者身体健康、免疫功能均有明显影响[1-2]。NHL是具有很强异质性的一组独立疾病，主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统。依据细胞来源将其分为三种基本类型：B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL，临床大多数NHL为B细胞型，占总数70%～85%。T细胞性非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是NHL的一种类型，相较于B细胞淋巴瘤T-NHL发病率低，为延长患者生存周期需在确诊后及时展开治疗[3-4]。T-NHL是高度异质性的淋巴系统高侵袭性恶性肿瘤，其发病率相对较低，根据流行病学调查显示在欧美国家中，约占淋巴瘤的5%～10%，但是在中国等亚洲地区国家，其发病率较欧美国家高，各地报道不一，占NHL的20%～30%，可能与EB病毒感染及人类Ⅰ型T淋巴细胞白血病病毒（HTLV-1）感染率较高有关。目前T-NHL中除ALK+ 淋巴瘤外，对以蒽环类为主的联合化疗方案如CHOP疗效欠佳，缓解期短，极易复发进展，预后较B细胞NHL明显较差，目前无统一的标准治疗方案[5]。CHOP方案为治疗NHL的标准方案，但其整体疗效不理想，因此需寻求更理想的治疗方案，达到提高疗效的目的。国内外有吉西他滨治疗T-NHL的相关报道，但具体治疗方案及价值有待进一步探索，故本文遴选T细胞性NHL患者24 例（2018 年5 月～2020年5 月）进行对比研究，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018 年5 月至2020 年5 月入江门市中心医院进行治疗的24 例T细胞性NHL患者均自，按“随机抽样法”分为两组，每组12 例。观察组中男8 例、女4 例，年龄20～64岁（41.02±10.31）岁;Ann arbor 分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期7 例，Ⅳ期2 例;疾病类型：9 例复发性，3 例难治性;病理类型：6 例滤泡性，6 例套细胞性;原发病灶部位：6例胃肠道，4例鼻腔，2例皮肤;体质量指数（BMI）在23～30（26.52±1.44）kg/m2。对照组中男7 例，女5例，年龄21～65（41.08±10.28）岁;Ann arbor 分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期6 例，Ⅳ期2 例;疾病类型：8 例复发性，4 例难治性;病理类型：7 例滤泡性，5 例套细胞性;原发病灶部位：4 例胃肠道，5 例鼻腔，3 例皮肤;BMI为23～29（26.63±1.38）kg/m2。两组上述一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：（1）经病理、免疫组化等多项检查确诊者[6]，NHL根据组织细胞形态特点，结合免疫表型和细胞遗传学特征可以明确病理类型;（2）可以收集到患者完整的检查和相关病史资料;（3）满足用药指征者;（4）年龄20～65岁者;（5）预期生存期≥3 个月者;（6）自愿入组并签署知情同意书者;（7）血常规及肝肾功能检查正常者;（8）至少有1 处可测量病灶者。

排除标准：（1）中枢神经侵犯系统者，或者其他严重影响本文疾病者;（2）对研究药物过敏者，或者产生不适者;（3）无法定期随访者;（4）严重基础性疾病者[包括一种降压药物仍控制不理想的高血压患者（收缩压≥150 mmHg，舒张压≥100 mmHg）;患有一级以上心肌缺血或心肌梗塞、恶性心律失常及≥2级充血性心功能衰竭;活动性或未能控制的严重感染;肝硬化、失代偿性肝病;有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植病史者;糖尿病控制不佳（空腹血糖>10 mmol/L）;具有癫痫发作并需要治疗的患者];（5）精神及心理疾病者，或无法有效配合研究者;（6）孕妇、哺乳期妇女;（7）不依从、不配合及拒绝参加研究者;（8）入组前接受过对症治疗者;（9）同期参与其他研究者;（10）卡氏评分（KPS评分）<50分。

1.2 方法

对照组采用CHOP方案治疗：环磷酰胺（国药准字H21022189，沈阳药大药业有限责任公司，规格0.2 g）600 mg/m2，第1 天;长春新碱（国药准字H20065857，广东岭南制药有限公司，规格1 mg）2 mg/m2，第1 天（总量不超过2 mg）;吡柔比星（国药准字H20045983，海正辉瑞制药有限公司，规格10 mg）50 mg/m2，第1 天;强的松（国药准字H33021207，浙江仙琚制药股份有限公司，规格5 mg）60 mg/m2，第1～5天。

观察组在对照组基础上联合吉西他滨治疗，吉西他滨[国药准字H20113285，齐鲁制药有限公司，规格0.2 g（按吉西他滨计）]800 mg/m2，第1、8 天。

两组患者治疗期间每2 个疗程复查CT或PET/CT评价疗效，如治疗过程中无疾病进展及不可耐受毒副作用，计划共化疗6～8 个疗程。所有患者化疗结束后再次行CT或PET/CT复查，评价疗效，如肿瘤残留局限，给予局部放疗。每疗程化疗后，患者需定期复查血常规，如前一次化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，下一程化疗的化疗药物剂量减少25%。化疗结束后定期随访复查，第1～2年，每3 个月复查1 次。

1.3 观察指标

（1）按照NHL國际疗效判断标准及Deauville五分量表评价疗效，完全缓解（CR）指患者治疗后肿瘤病灶消失;部分缓解（PR）指患者治疗后肿瘤明显缩小;疾病稳定（SD）指患者病灶幅度较治疗前缩小≥50%;进展（PD）指患者病灶较治疗前增大或出现新的病灶。有效率指完全缓解（CR）与部分缓解（PR）的加和。（2）血清β2～ 微球蛋白（β2～MG）、乳酸脱氢酶（LDH）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：抽取患者5 mL 空腹静脉血，以3000 r/min离心速率、10 cm离心半径，离心处理10 min，将上层清液分离并置于-72℃环境待检，以ELISA法检测以上指标，试剂盒均由武汉菲恩生物科技有限公司提供，一切操作谨遵相关说明书完成。（3）根据1 年内生存率、2 年内生存率及生存时间判定远期生存情况。（4）参考世界卫生组织制定不良反应标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

数据以SPSS 26.0 软件整理分许数据。计数资料采用[ n（%）]表示，组间比较采用χ 2 检验或Fisher 检验;计量资料用（x—± s）表示，采用t 检验。若P<0.05显示有统计差异。

2 结果

2.1 两组患者治疗近期疗效比较

观察组患者的治疗有效率为58.33%（7/12），对照组治疗有效率为16.67%（2/12），观察组患者的治疗有效率高于对照组患者治疗有效率，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者血清β2-MG、LDH、TNF-α对比

观察组治疗前血清β2～MG、LDH、TNF-α 与对照组比较，P>0.05;观察组治疗后均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者远期生存情况比较

观察组患者的1 年内生存率、2 年内生存率分别为58.33%（7/12），41.67%（5/12），均分别高于对照组的16.67%（2/12）、0.00%，差异均具有统计学意义（P<0.05）;观察组患者的生存时间为（15.41±2.42）月、对照组患者生存时间为（11.46±4.11）月，差異具有统计学意义（P <0.05），见表3。患者的总生存曲线和无进展生存曲线见图1、2。

2.4 两组不良反应发生率比较

两组患者的主要不良反应为中性粒细胞下降、血小板下降、贫血，其中中性粒细胞下降、血小板下降在两组间差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

T-NHL并非临床常见病，发病初期患者临床症状缺乏特异性，容易被患者忽视，漏诊率、误诊率较高，且T-NHL具有疾病进展速度快、侵袭性高、死亡率高、预后差等特点。T-NHL临床认为其与B细胞淋巴瘤相比治疗有效药物少、治疗效率低，导致整体预后效果不理想，目前临床多应用CHOP方案对疾病进行治疗，但临床获得疗效有限，对延长患者生存周期无理想价值[7-8]。

目前维布妥昔单抗（BV）联合CHP方案被推荐用于CD30阳性T细胞淋巴瘤的一线及后线治疗[9]，美国和欧洲开展的一项BV+CHP方案一线治疗CD30阳性的PTCL的研究，共26 例患者其ORR达100%，CR为88%，5 年无进展生存及5 年总生存分别为52%和80%，随后关于BV+CHP与CHOP随机对照的全球多中心随机对照研究ECHELON-2，共纳入452 例初诊CD30阳性PTCL患者，中位随访35.2 个月，其结果显示：两组PFS分别为48.2 个月比20.8 个月，BV+CHP组的总生存也有获益趋势。两组ORR分别为83.00%比72.00%，CR分别为68.00% 比56.00%，其差异均具有统计学意义。所以，BV在美国被优先批准用于联合CHP一线治疗CD30 阳性PTCL。BV作为CD30 阳性T细胞NHL一线及二线治疗的重要药物，为PTCL的治疗带来了新的方向和希望，结束了T细胞淋巴瘤缺乏有效的靶向治疗的历史，但其在各亚组的疗效及BV联合化疗方面还需要更进一步的探索。特别是对于CD30

吉西他滨作为嘧啶类抗肿瘤药物，其作用机制与阿糖胞苷相同，主要代谢物在细胞内掺入DNA，并作用于G1/S期，有研究指出：吉西他滨可对处于S期的淋巴样细胞产生影响，且直接促进淋巴样细胞凋亡，该机制可指导吉西他滨对淋巴样细胞肿瘤治疗的研究。但不同的是双氟脱氧胞苷除了掺入DNA以外，还可抑制核苷酸还原酶，继而减少细胞内脱氧核苷三磷酸酯;其次该药物具有自我增效的作用;而且，该药物还可诱导相关凋亡基因以及蛋白的激活，在诱导细胞凋亡过程中，对内源性神经酰胺进行激活，触发caspases3 激活，诱导bcl-x、caspases9 的剪接变化，明显上调Bax、caspases9以及caspases3等基因的表达，且下调bcl-x表达，吉西他滨所介导的细胞凋亡同bcl-2在细胞中表达程度存在一定关系，其表达程度同吉西他滨的细胞毒性相关，bcl-2 过表达可导致吉西他滨诱导凋亡的半数致死剂量明显的提高。在bcl-2 甲组中，Mcl-l抗凋亡蛋白是细胞凋亡和生存重要的靶机关之一，吉西他滨可明显下调Mcl-l 在NHL细胞株中的表达，而对于细胞杀伤毒性明显提高。在临床可应用在多种实体瘤治疗中，已有研究证实吉西他滨治疗NHL的有效性，但含有吉西他滨的治疗方案值得进一步探索[10]。本研究结果显示，观察组近期疗效（58.33%）高于对照组（16.67%），观察组治疗后血清β2～MG、LDH、TNF-α均低于对照组，1 年内生存率、2 年内生存率及生存时间高于对照组，且不良反应发生率与对照组相比无差异，由此证实，在CHOP方案的基础上加用吉西他滨可延长患者整体生存周期，但查阅资料发现吉西他滨最主要不良反应为骨髓移植（以血小板、中性粒细胞减少为特点）[11-12]。因此在实施治疗过程中需密切观察患者血常规结果，必要时可指导患者使用促血小板生成类药物，达到减少骨髓抑制等不良反应发生率的目的，但若治疗期间患者出现恶心、呕吐等症状需及时进行药物缓解，必要时可停止治疗，同时在吉西他滨联合CHOP治疗过程中，医务人员需根据患者病情合理控制药物剂量，达到确保治疗安全性及有效性的目的。

本实验有些不足之处，维布妥昔单抗是CD30阳性T细胞淋巴瘤的治疗首选，由于本实验入组时间较早、以及患者经济原因，未能将维布妥昔单抗应用于本研究之中，对研究结果影响较大。另外，本研究样本病例数较小、病例均来源于同一地域、研究时限较短，对结果的一般性、普遍性、有效性有所影响，故仍旧需临床扩大样本病例数、增加不同地域T-NHL患者、延长研究时限，为评估吉西他滨联合CHOP方案在T-NHL治疗中的近远期疗效提供更多可靠参考依据。

综上所述，在CHOP方案的基础上加用吉西他滨可提高其1年、2年内生存率，抑制血清β2～MG、LDH、TNF-α释放，亦可延长患者生存周期，值得借鉴。