立体定向体部放疗或胰十二指肠切除术联合化疗与单一化疗对Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的疗效比较

和庆章 徐卉卉 王桂良 邱萍 徐林芳 龚敏 韩明 文剑波

[摘要] 目的 比較立体定向体部放疗（SBRT）或胰十二指肠切除术（PD）联合化疗与单独化疗治疗Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的效果。方法 分析赣南医学院附属萍乡医院2010年1月至2017年2月间Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者172例，分为4组：A组（保守）、B组（化疗）、C组（SBRT+化疗）和D组（PD+化疗），分析四组疼痛评分、缓解情况、中位无进展生存时间、中位生存时间、生存率、不良反应及并发症发生率。结果 与A组比较，B组、C组、D组疼痛评分和疾病进展率显著降低，部分缓解率、疾病稳定率、临床收益率、总疗效率、中位无进展生存时间、中位生存时间、生存率和不良反应发生率均显著升高;与B组比较，C组或D组治疗后的疼痛评分、疾病进展率和复发率降低、完全缓解率、临床收益率、总疗效率、中位无进展生存时间和中位生存时间、生存率和不良反应发生率均显著升高;D组与C组疼痛评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），疾病进展率显著性降低，治疗后的完全缓解率、临床收益率和总疗效率显著升高，中位无进展生存时间、中位生存时间和生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05），复发率、不良反应和并发症发生率显著降低。结论 SBRT或PD联合化疗与单一化疗均能有效治疗Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌，联合治疗较单一化疗好，PD+化疗组复发率、不良反应和并发症发生率少于SBRT+化疗组。

[关键词] 胰腺癌;化疗;立体定向体部放疗;胰十二指肠切除术

[中图分类号] R735.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）11-0020-05

[Abstract] Objective To compare the efficacies of stereotactic body radiotherapy （SBRT） or pancreatoduodenectomy （PD） combined with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of patients with stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer. Methods A total of 172 patients with stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer treated in Pingxiang Hospital Affiliated to Gannan Medical University from January 2010 to February 2017 were divided into four groups as the group A （conservative）， the group B （chemotherapy）， the group C （SBRT combined with chemotherapy） and the group D （PD combined with chemotherapy）. The pain score， relief status， median progression-free survival time， median survival time， survival rate， side effects and incidence of complications were compared among the four groups. Results Compared with the group A， the pain scores and disease progression rates in the group B， C and D were significantly reduced， and the partial remission rates， disease stability rates， clinical return rates， total treatment efficacies， median progression-free survival time， median survival time，survival rates，and incidences of side effects significantly increased. Compared with the group B， the pain scores， disease progression rates and recurrence rates in the group C and D decreased after treatment，and the complete remission rates，clinical return rates， total treatment efficacies， median progression-free survival time， median survival time， survival rates and incidences of side effects significantly increased. There was no statistically significant difference in the pain score between the group C and the group D. Compared with the group C，the disease progression rate in group D was significantly reduced， and the complete remission rate，clinical return rate and total treatment efficiency significantly increased. There were no statistically significant differences in median progression-free survival time， median survival time and survival rate between the two groups. Compared with the group C， the recurrence rate，side effects and incidence of complications in the group D were significantly reduced. Conclusion SBRT or PD combined with chemotherapy and chemotherapy alone can effectively treat stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer. Combined therapy is better than single chemotherapy. The recurrence rate，side effects and incidence of complications in the PD combined with chemotherapy group are lower than those in the SBRT combined with chemotherapy group.1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

[Key words] Pancreatic cancer;Chemotherapy;Stereotactic body SBRT;Pancreaticoduo- denectomy

胰腺癌是“癌中之王”，恶性程度高、侵袭性强、预后差且致死率高[1-2]。对于早期（Ⅰ/Ⅱ期）的胰腺癌患者，化疗、胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）治疗、立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）均能起到一定的治疗作用。PD是治疗胰腺癌最根本、最彻底的方法，术后辅以化疗能杀灭残留肿瘤细胞[3]。SBRT具有治疗精确度高、靶区外剂量跌落快、疗程短等优势，大幅度提高肿瘤照射剂量的同时，又能降低周围正常组织受照剂量[4]。本研究旨在探讨化疗、化疗+SBRT、PD+SBRT对Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性横断面研究方法。TNM分期参照美国癌症联合会（American joint committee on cancer，AJCC）胰腺癌分期（第8版）[5]：收集赣南医学院附属萍乡医院2010年1月至2017年2月间172例ⅠA～ⅡB胰腺癌患者，年龄25～65岁，中位年龄57.5岁。肿瘤部位：胰头钩突部126例，胰颈体部25例，胰尾部21例。本研究通过医院医学伦理委员会审批，患者及家属均签署治疗知情同意书。纳入标准：①经组织学与细胞学检查确定为胰腺导管癌;②ⅠA～ⅡB期;③其他器官功能良好。排除标准：①Ⅲ/Ⅳ期者;②合并其他器官功能不全者;③存在SBRT、化疗或PD禁忌证者。将纳入研究的患者随机分为四组：A组（保守治疗组）、B组（化疗组）、C组（SBRT+化疗组）、D组（PD+化疗组）。四组患者的性别比例、年龄、美国东部肿瘤协作组评分（eastern cooperative oncology group， ECOG）、疾病分期比例比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 保守治疗组  患者拒绝化疗、SBRT或PD，仅给予一般止痛、补充营养等治疗。

1.2.2 化疗组  采用注射用盐酸吉西他滨[粉剂，齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字：H20113286，规格：200 mg/支]化疗，静脉给药，给药量为1000 mg/m2，静滴时间为30 min。在第1天、第8天、第15天和第3周进行治疗，为1个治疗周期，初次化疗时间为2个治疗周期。

1.2.3 SBRT+化疗组  采用立体定向体部放疗，使用美国瓦里安Trilogy直线加速器。借助CT定位患者在负壓袋上取俯卧或仰卧位，抽真空以固定体位，结合图像处理技术探查肿瘤靶区（GTV），由GTV外扩5 mm即为计划靶区（PTV），通过剂量体积直方图给予50%～65%等剂量曲线覆盖PTV，剂量为（2.8～3.5）Gy/f，总剂量为（35～45）Gy/5 f，1次/d，连续治疗5 d，休息2 d，12～15 d完成治疗。于SBRT的第1、2周和第4、5周，采用吉西他滨1000 mg/m2静脉滴注，1次/周。

1.2.4 PD+化疗组  患者接受PD[6]、PD体位取Trocar位置，切除流程主要包括：①超声刀打开胃结肠韧带;②打开Kocher切口，游离十二指肠二、三段和胰头部，探查肠系膜动脉受侵情况， 明确肿瘤可否切除或切除后行腹腔镜PD（laparoscopic pancreaticoduo denectomy，LPD），清扫肠系膜上动脉周围淋巴结;③离断胃;④于胰腺下缘打开“L孔”，离断空肠;⑤离断胰腺，显露门静脉-肠系膜上静脉系统，切断胃十二指肠动脉;⑥离断胰腺钩突;⑦解剖肝十二指肠韧带，行肝十二指肠韧带及肝门区淋巴结清扫，清扫其周围淋巴结，切除胆囊，切断胆管;⑧消化道重建。术后进行常规的支持治疗4～6周，待患者体能恢复，血常规、肝肾功能及心电图等指标正常后，化疗方案同上。

1.3 观察指标及评价标准

①治疗前后疼痛评分。采用视觉模拟评分法（visual analogue score，VAS），评分标准：1～3分：轻微，能忍受;4～6分：能忍受，但影响睡眠;7～10分：强烈疼痛，不能忍受。计算各段频数。②临床缓解情况。治疗前2周内胸腹CT或MRI检查作参考评价靶病灶基线。治疗4周后对靶病灶进行评估1次，以后每8周评价1次，随访期间每3个月复查评估1次，疗效参照世界卫生组织（world health organization，WHO）实体瘤评价标准：完全缓解（complete response，CR）：目标病灶全部消失，所有病理淋巴结的短轴值<10 mm;部分缓解（partial response，PR）：参考临界半径的总和，全部目标病灶半径的总和减少最低30%;稳定（stable disease，SD）：参考所观测目标病灶总和的最小值，没有达到进展标准并且也没有达到缓解标准;疾病进展（progressive disease，PD）：参考所观测目标病灶总和的最小值，全部目标病灶半径的总和最低增长20%，且半径总和增长的绝对值>5 mm。治疗后总有效率=CR+PR;客观缓解率（objective response rate，OR）包括经至少相隔4周确认的CR+PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）包括经确认的肿瘤缓解者（CR+PR）以及使用药物至少4周后记录到SD的患者，即CR+PR+SD。③比较四组中位无进展生存时间和中位生存时间。④比较四组患者在第1年、第2年和第3年的生存率。⑤复发率：肿瘤复发：治疗后影像学检查时发现，部分缓解6个月后肿瘤再次扩大，胰腺其他部位或远处复发新发现肿瘤;完全缓解6个月后，肿瘤复发（包括局部复发、区域性复发以及远处复发）：经影像学检查新发现肿瘤。统计三个治疗组的复发率。⑥三个治疗组的不良反应及并发症发生率比较：不良反应和并发症包括放射性皮炎、放射性胃炎、骨髓抑制、呕吐、肝功能损害、肠瘘及感染。1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

1.4统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。偏态分布计量资料以[M（P25，P75）]表示。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，组间比较单向有序小样本等级资料采用Kruskal-Wallis H检验，均数两两比较满足正态性及方差齐性时，采用完全随机设计方差分析，不满足正态性及方差齐性的资料及等级资料用非参数检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者治療前后疼痛缓解情况评价

组内比较，A组治疗前后疼痛评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后的B组、C组、D组疼痛评分较治疗前显著降低（P<0.05）。组间比较，与A组比较，B组、C组、D组疼痛评分显著降低（P<0.05）;与B组比较，C组、D组疼痛评分显著降低（P<0.05）;D组与C组疼痛评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 四组临床缓解情况比较

与A组比较，B组部分缓解率、疾病稳定率、临床收益率和总有效率均显著升高，而疾病进展率显著降低;C组完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、临床收益率和总疗效率均显著升高，而疾病进展率显著降低;D组完全缓解率、临床收益率和总疗效率均显著升高，而疾病进展率显著降低。与B组比较，C组治疗后的完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、临床收益率和总疗效率显著升高，而疾病进展率显著性降低;D组治疗后的完全缓解率、临床收益率和总疗效率显著升高，而疾病进展率显著降低。与C组比较，D组治疗后的完全缓解率、临床收益率和总疗效率显著升高，疾病进展率显著降低。见表3。

2.3 四组中位无进展生存时间和中位生存时间比较

与A组比较，B组、C组、D组治疗后的中位无进展生存时间和中位生存时间均显著延长;与B组比较，C组、D组治疗后的中位无进展生存时间和中位生存时间均显著延长;D组与C组治疗后的中位无进展生存时间和中位生存时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4 四组患者生存率比较

与保守治疗组比较，化疗组、SBRT+化疗组、PD+化疗组治疗后的1、2、3年生存率均显著升高;与化疗组比较，SBRT+化疗组、PD+化疗组治疗后的1、2、3年生存率均显著升高;PD+化疗组与SBRT+化疗组治疗后的1、2、3年生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.5 B、C、D三治疗组治疗后复发率比较

B、C、D三治疗组第1年与第3年内复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;第2年和第3年比较，与B组比较，C组、D组治疗后的复发率显著降低;与C组比较，D组治疗后的复发率显著降低。见表6。

2.6 B、C、D三治疗组不良反应和并发症发生情况比较

与B组比较，C组和D组不良反应和并发症发生率显著升高;与C组比较，D组不良反应和并发症发生率显著降低。见表7。

3 讨论

胰腺癌恶性程度高、进展快、预后差，严重危害人类生命健康[7-8]。PD为目前临床治疗胰腺癌首选方案[9]，化疗方案常用吉西他滨。2017版美国国立综合癌症网络指南指出，SBRT是一项能有效治疗局部晚期胰腺癌的技术[10]。胰腺癌生存率低，实际上约70%患者的死因是控制肿瘤局部进展后缺少全身系统性治疗[11-12]。与胰腺癌的传统放疗相比，SBRT可明显提高治疗效果，且急、慢性放射性毒副反应发生率较低。SBRT能精准定位、计划、治疗，射线从三维空间汇聚于靶区，能激活人体的免疫功能，激活T细胞[13]。

国内外学者推荐PD或SBRT后辅以化疗，高松等[14]证实改良FOLFIRINOX新辅助化疗可有效治疗可切除胰腺癌。耿杨杨等[15]证实立体定向体部放射治疗是T1～2N0M0期胰腺癌患者有效而安全的方法，联合放化疗、生物治疗进一步延长生存期。缺点是：①未与保守治疗组比较，不能体现治疗组与保守治疗组的效果差别;②未根据TNM分期将患者细分亚组;③未将化疗、SBRT、PD进行两两比较;④样本量较少。

本研究将治疗方案分为保守治疗组、化疗组、SBRT+化疗组和PD+化疗组。与保守治疗组比较，3个治疗组中位无进展生存时间、中位生存时间、2年生存率、3年生存率和不良反应发生率增加，而疼痛评分显著降低。与保守治疗组比较，化疗组或SBRT+化疗组的部分缓解率、疾病稳定率、临床收益率、总疗效率和不良反应发生率均显著升高，而疾病进展率显著降低，但SBRT+化疗组的完全缓解率显著升高。PD+化疗组的完全缓解率、临床收益率和总疗效率均显著升高，而疾病进展率显著降低。与化疗组比较，SBRT+化疗组或PD+化疗组治疗后的完全缓解率、临床收益率、总疗效率、中位无进展生存时间和中位生存时间及1、2、3年生存率、不良反应发生率均显著升高，而疼痛评分、疾病进展率显著降低，SBRT+化疗组部分缓解率和疾病稳定率升高，PD+化疗组复发率降低。与SBRT+化疗组比较，PD+化疗组中位无进展生存时间、中位生存时间、治疗后1、2、3年生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05），完全缓解率、临床收益率和总疗效率显著升高，而疾病进展率、不良反应和并发症发生率显著降低。以上结果显示，化疗、SBRT+化疗及PD+化疗均能有效治疗I/II期胰腺癌，SBRT+化疗及PD+化疗效果较单一化疗好。SBRT+化疗组及PD+化疗组比较，效果相近，但复发率、不良反应和并发症多于PD+化疗组。SBRT操作简单，恢复容易，对患者创伤小，而PD技术要求高、对患者创伤大、费用高，容易出现术后并发症，术后恢复时间长，具体治疗应根据患者自身因素而选择。

[参考文献]

[1]   Ren B，Liu X，Suriawinata AA. Pancreatic suctal adenocarcinoma and its precursor lesions： Histopathology，cytopathology，and molecular pathology[J]. Am J Pathol，2019， 189（1）： 9-21.1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

[2]   Dudley B，Brand RE. Pancreatic cancer surveillance：Who， when，and how[J]. Curr Treat Options Gastroenterol，2019，17（4）： 681-691.

[3]   Kendrick ML，Van HJ，Boggi U，et al. Minimally invasive pancreatoduodenectomy[J]. HPB （Oxford），2017，19（3）： 215-224.

[4]   Chen-Zhao X，Hernando O， lópez M， et al. A prospective observational study of the clinical and pathological impact of stereotactic body radiotherapy （SBRT） as a neoadjuvant strategy of chemoradiation in pancreatic cancer[J]. Clin Transl Oncol，2020，22（9）：1499-1505.

[5]   楊尹默.AJCC第八版及日本胰腺学会第七版TNM分期的更新要点及内容评价[J]. 中华外科杂志，2017，55（1）：20-23.

[6]   弓毅，许学军，王槐志.扩大淋巴结清扫的PD治疗胰腺癌的临床意义[J]. 肿瘤学杂志，2015，21（10）：816-818.

[7]   Chen G，Guo G，Zhou X，et al. Potential mechanism of ferroptosis in pancreatic cancer[J]. Oncol Lett，2020，19（1）： 579-587.

[8]   Neyaz A，Tabb E，Shih A， et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma： Tumor regression grading following neoadjuvant FOLFIRINOX and radiation[J]. Histopathology，2020， 77（1）：35-45.

[9]   De RT， Van HJ， Bosscha K， et al. Minimally invasive versus open pancreatoduodenectomy（LEOPARD-2）：Study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials，2018， 19（1）：1.

[10]  Tempero MA，Malafa MP，Al-Hawary M，et al. Pancreatic adenocarcinoma，version 2.2017， NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw，2017，15（8）： 1028-1061.

[11]  毛铁波，崔玖洁，王理伟.胰腺癌综合治疗的进展与突破[J]. 循证医学，2019，19（5）： 257-260.

[12]  Myrehaug S，Sahgal A，Russo SM，et al. Stereotactic body radiotherapy for pancreatic cancer：Recent progress and future directions[J]. Expert Rev Anticancer Ther，2016，16（5）： 523-530.

[13]  Goldsmith C，Plowman PN，Green MM，et al. Stereotactic ablative radiotherapy （SABR） as primary，adjuvant，consolidation and re-treatment option in pancreatic cancer： Scope for dose escalation and lessons for toxicity[J]. Radiat Oncol，2018，13（1）：204.

[14]  高松，赵天锁，高春涛，等.改良FOLFIRINOX 新辅助化疗治疗可能切除胰腺癌的临床疗效[J]. 中华消化外科杂志，2017，16（10）： 1013-1017.

[15]  耿杨杨，刘妮龙，朱晓斐，等.立体定向体部放射治疗对早期胰腺癌患者生存期的影响[J]. 中华胰腺病杂志，2019， 19（1）： 25-29.

（收稿日期：2021-03-11）1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D