加温加湿高流量鼻导管通气在NICU领域对呼吸疾病支持治疗有效性及安全性研究：前瞻性随机对照研究

丁园园 谭翠玲 叶金娣

[摘要] 目的 探讨加温湿化高流量鼻导管通气（HHHFNC）对比经鼻持续气道正压通气（NCPAP）在NICU领域对呼吸疾病支持治疗有效性及安全性研究。方法  选择2020年1月1日—12月31日NICU住院胎龄≥28周有呼吸疾病需无创呼吸机治疗新生儿分层，随机化分组为HHHFNC和NCPAP组。比较两组患儿初始治疗失败率及各种并发症的发生率。多因素二元logistic回归分析探讨HHHFNC失败影响因素。结果 符合本研究纳入新生儿共232例。①主要结局评价指标：HHHFNC组治疗72 h内失败率高于CPAP组（24.8% vs 14.2%，P=0.041），两者风险率（RR）为1.747。次要观察指标：HHHFNC组鼻损伤发生率及平均吸氧天数低于CPAP组，差异有统计学意义。②多因素二元logistic回归模型提示NCIS评分、入组前吸氧浓度能协助预测HHHFNC失败。 结论  HHHFNC有效性在不同临床中心结果有较大差异。NCIS评分、分组前吸氧浓度对决策HHHFNC使用具有一定临床意义。

[关键词] 随机对照试验;加温加湿高流量鼻导管通气;经鼻持续气道正压通气;安全性;有效性

[中图分类号] R47          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）10-0119-05

[Abstract] Objective To investigate the effectiveness and safety of heated humidified high-flow nasal catheter ventilation （HHHFNC） compared with nasal continuous positive airway pressure （NCPAP） in the field of NICU for supportive treatment of respiratory diseases. Methods From January 01， 2020 to December 31， 2020， NICU hospitalized with a gestational age of 28 weeks or more and neonates with respiratory diseases requiring non-invasive ventilator treatment were stratified and randomized into HHHFNC and NCPAP groups. The initial treatment failure rate and the incidence of various complications were compared between the two groups. Multivariate binary logistic regression analysis was performed to explore the factors affecting HHHFNC failure. Results A total of 232 neonates were included in this study. ①Main outcome evaluation indicators： The failure rate within 72 hours of treatment in the HHHFNC group was higher than that in the CPAP group （24.8% vs 14.2%， P=0.041）， and the risk ratio of the two was 1.747. Secondary observation indicators： The incidence of nasal injury and the average number of days of oxygen inhalation in the HHHFNC group were lower than those in the CPAP group， which was statistically significant. ②Multivariate binary logistic regression model suggested that NCIS score and oxygen concentration before enrollment can help predict HHHFNC failure. Conclusion The effectiveness of HHHFNC varies significantly in different clinical centers. The NCIS score and the oxygen concentration before grouping have specific clinical significance for the decision-making of HHHFNC use.

[Key words] Randomized controlled trial; Heated humidified high-flow nasal catheter ventilation; Nasal continuous positive airway pressure; Safety; Effectiveness

無创呼吸支持是存在呼吸问题新生儿的最佳呼吸支持手段[1]。近年来加温湿化高流量鼻导管通气（heated humidified high-flow nasal cannula，HHHFNC）作为一种新型无创辅助通气模式，简单、易于操作护理、不良反应少，其呼吸支持效果不逊色于经鼻持续气道正压（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）故广泛应用于NICU临床工作中[2]。尽管不少学者支持HHHFNC与NCPAP临床应用呼吸支持疗效和安全性接近，但通过文献检索发现大多数研究样本量偏小，不同国家、不同医疗中心实验数据差异大[3-6]。近年META分析显示HHHFNC气管插管率高于NCPAP[7]。HHHFNC媲美或超越NCPAP值得商榷，且其影响成败因素缺乏研究。本研究为HHHFNC在NICU领域对呼吸疾病支持治疗安全性及有效性研究进行探讨，并首次纳入新生儿危重病例评分法（neonatal critical illness score，NCIS）及其他因素探讨是否影响HHHFNC成败，为今后HHHFNC提供临床使用指征依据。91659CD9-C182-47A9-AAB1-FE4402AEDD96

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2020年1月1日—12月31日期间我院NICU胎龄≥28周的出现呼吸道疾病需要呼吸机治疗的新生儿。记录各种临床基本资料，包括母亲及新生儿的一般情况，性别、胎龄、出生体重、是否使用肺表面活性物质（PS）等。本研究经医院医学伦理委员会审批，入选患儿家属均签署知情同意书。

1.1.1纳入标准  （1） 出生胎龄≥28周; 病例资料完整。（2）出生体重≥1000 g;（3）以下任一项：呼吸困难，呼吸暂停，有创呼吸通气后需改无创呼吸。

1.1.2排除标准  （1）先天性呼吸道畸形;（2）严重先天性心脏病;（3）先天性膈疝;（4）气管食管瘘;（5）食道闭锁;（6）染色体异常;（7）未能完成治疗自动出院。

1.2 方法

1.2.1分层随机分组  按体重和日龄依次分层：（1）出生体重≥ 1000 ～ 1999 g or ≥2000 g。（2）年龄≥7 d or <7 d。分层后使用随机数字表随机决定进入实验组或对照组。

1.2.1.1实验组  使用新西兰费雪派克医疗公司高流量通气系统。初始通气流量设定为6～8 L/min。入组患儿通气流量不能超过8 L/min。达到失败标准的患儿接受NCPAP的挽救治疗。若改用NCPAP仍达有创呼吸治疗标准则予以气管插管。

1.2.1.2对照组  使用新西兰费雪派克医疗公司CPAP呼吸机。初始压力设定为6～8 cm H2O。入组患儿通气流量不能超过8 cm H2O。达到失败标准的患儿应该接受有创呼吸机通气治疗。

1.2.2設定撤机标准

1.2.2.1 实验组  当流量减至2 L/min和吸氧浓度<30%时，患儿血氧饱和度治疗能维持在85%～98%，动脉血气分析继续维持pCO2 40～65 mmHg。患儿无明显呼吸困难表现及肺部平片评估良好。

1.2.2.2 对照组  当PEEP降至4～5 cm H2O和吸氧浓度<30%时，其他条件同上所述。

1.3 观察指标

1.3.1主要观察指标  观察患儿治疗后 72 h内是否治疗失败。治疗失败标准设定为该患儿已经接受最大参数治疗仍有符合创呼吸机治疗指征。

1.3.2次要观察指标  病死率、支气管肺发育不良（BPD）、早产儿视网膜病（ROP）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、动脉导管未闭（PDA）、颅内出血（按照Papile分度法IVH≥Ⅲ度）、鼻损伤、气漏、全肠道喂养[120 ml/（kg·d）、感染性肺炎、无创辅助通气时间、吸氧时间、住院费用、住院时长。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，组内比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。运用向前逐步法多因素二元非条件logistic回归分析对HHHFNC组72 h失败例数发生的影响因素进行统计学分析。

2 结果

2.1 一般情况

分层随机化分组排除剔除标准后最终纳入实验组105例和对照组127例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2两组患儿主要观察指标比较

HHHFNC组治疗72 h内失败率（24.8%）明显高于CPAP组（14.2%），差异有统计学意义（P=0.041）。 见表2。

2.3两组患儿次要观察指标比较

HHHFNc组鼻损伤发生率、平均吸氧天数低于CPAP组，差异有统计学意义（P<0.05），余次要观察指标差异均无统计学意义（P>0.05）。 见表3、4。

2.4 HHHFNc组多因素二元logistic回归分析

105例新生儿入组HHHFNc组，其中26例（26.8%）HHHFNc治疗失败。向前逐步法多因素二元logistic回归分析最后将胎龄≥30周、出生体重≥2000 g、分组前吸氧浓度、NCIS、产前母亲使用激素、使用PS纳入模型。见表5。

3 讨论

过去20年间HHHFNC已经在全球广泛使用于需呼吸支持治疗的新生儿[4-5，9-10]。然而目前国际及国内暂未有HHHFNC统一及权威的临床使用共识，其安全性及有效性未有一致性结论[7，10-12]。本次前瞻性随机对照研究发现，HHHFNC组在需要呼吸支持治疗新生儿72 h内失败率（24.8%）明显高于CPAP组（14.2%），差异有统计学意义，两者风险率RR=1.747。HHHFNC组<30周失败率（81%）高于CPAP组（50%，P=0.046）;但≥30周失败率与CPAP组差异无统计学意义，提示胎龄与HHHFNC失败率可能相关，胎龄小则失败率越高。次要观察指标比较发现HHHFNC组鼻损伤发生率明显均低于CPAP组，这基本与目前国内外文献结果一致。本次研究对HHHFNC组进一步多因素二元logistic回归分析失败影响因素，NCIS评分、PS使用与HHHFNC失败呈负相关，胎龄≥30周、分组前吸氧浓度、产前母亲使用激素呈相关。

HHHFNC通过输送加温加热气体，防止气道黏膜损伤、水分和热量丢失便于患儿呼吸[2]。因气流流量高能改善呼吸道黏膜灌注刺激呼吸中枢，并且能维持一定呼气末正压达到与CPAP类似效果。目前研究几乎一致性支持HHHFNC能降低鼻损失发生率，且护理人员操作方便，利于父母亲子活动例如袋鼠式护理[9]。本次研究HHFNC组鼻损伤发生率为1.9%，明显均低于CPAP组的16.5%，差异有统计学意义（P<0.05），这与国内外临床数据结论一致。国内外主流观点均支持HHHFNC对比NCPAP在以下方面具有相似治疗效果，例如呼吸衰竭，RDS，呼吸暂停，侵入性呼吸机通气拔管后呼吸支持[13-15]。然而数项纳入研究因偏倚风险较高而被认为质量较差，必须审慎考虑这些结果[16]。本中心HHFNC组72 h内气管插管率高于CPAP组，差异有统计学意义，两者风险率RR=1.747，亦与目前主流观点未能一致。在胎龄分层分析发现中晚期胎龄新生儿两组插管率差异无统计学意义。这与国际支持HHHFNC应用于胎龄>28 周新生儿相符合。2016、2018年国外先后2个大型多中心在进行早产儿RDS初级呼吸支持治疗非劣效性实验中，因HHHFNC组患儿治疗失败率更高导致实验提前终止[14，19]。2020年林茜等[7]得出结论，HFNC在RDS初始治疗成功率低于CPAP，不推荐优先使用;建议HFNC在胎龄≥28周RDS早产儿撤机阶段作为拔管后辅助呼吸支持。本中心研究不限于RDS治疗，但亦提示在不同中心使用HHFNC效果不尽相同。即使目前各NICU中心在呼吸支持治疗无论是药物或治疗手段大致遵循相应国家或国际指南，但因医务人员技术水平差别、护理细节不同等因素均会影响呼吸机使用效果。故呼吸机使用选择除遵循指南建议外，可考虑与该中心实践使用效果来决策呼吸机型选用。91659CD9-C182-47A9-AAB1-FE4402AEDD96

RDS治疗中出生胎龄、吸氧浓度能预测HHHFNC成败，胎龄越小、吸氧浓度越高则HHHFNC失败率增加[2，9]。影响HHHFNC气道压力的因素与患儿体型、吸气流量、鼻导管直径与鼻腔孔径比例、口唇开合状态等相关联，这无不与患儿胎龄相关[18]。本研究多因素二元logistic回归模型提示NCIS评分、PS使用与HHHFNC失败成负相关，胎龄≥30周、分组前吸氧浓度、产前母亲使用激素成正相关。由于本研究入组年龄非限于<7 d新生儿及早产儿，且无创原因非只限于RDS治疗，导致入组中部分新生儿纠正胎龄与出生胎龄有一定差距。NCIS评分包括患儿生化、PH值、氧分压、呼吸、心率、血压等能综合各客观因素反映患儿全面机体状态。分组前吸氧浓度能反映患儿需氧状态。故本研究中模型NCIS评分、分组前吸氧浓度数据结果比胎龄因素更能客观反应入组患儿病理生理基线比较，更适合作为预测因子，可作为新生儿需要无创呼吸支持治疗时临床决策使用HHHFNC提供依据。

综上所述，HHHFNC鼻损伤少，但安全性与有效性对比NCPAP在不同临床中心效果有较大差异。NCIS评分、分组前吸氧浓度对决策HHHFNC使用具有一定临床意义。基于本研究样本量小，协助评估是否选用HHHFNC的各因素仍需进一步大样本多中心随机对照研究证实。

[参考文献]

[1]   孔祥永，封志纯，杨慧霞.早产儿呼吸窘迫综合征早期防治专家共识[J].中华实用儿科临床杂志，2018，33（6）：438-440.

[2]   王静，史宝海.加温湿化高流量鼻导管通气在新生儿领域的应用进展[J].中华新生儿科杂志（中英文），2018， 33（4）：310-313.

[3]   河北省新生兒加温湿化高流量鼻导管通气研究协作组，马莉，蒲伟丛，刘翠青，等.应用加温湿化高流量鼻导管通气预防新生儿拔管失败的临床研究[J].中华儿科杂志，2014，52（4）：271-276.

[4]   陈佳，许芳，张涛，等.不同辅助通气方式预防超低出生体重早产儿拔管失败的临床研究[J].中国新生儿科杂志，2016，31（2）：86-90.

[5]   Manley BJ， Dold SK， Davis PG，et al. High-flow nasal cannulae for respiratory support of preterm infants： A review of the evidence[J].Neonatology，2012，102（4）：300-308.

[6]   Roberts CT， Owen LS， Manley BJ， et al. Nasal high-flow therapy for primary respiratory support in preterm Infants[J].New England Journal of Medicine，2016，375（12）：1142.

[7]   林茜，贾鹏，李晓琴，等.高流量鼻导管吸氧对比经鼻持续气道正压通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征疗效的meta分析[J].中国当代儿科杂志，2020，22（11）：1164-1171.

[8]   魏克伦， 陈克正， 孙眉月，等. 新生儿危重病例评分法（草案）[J].中华儿科杂志， 2001， 39（1）：42-43.

[9]   何玥，陈超.新生儿高流量鼻导管通气的安全性研究进展[J].临床儿科杂志，2019，37（1）：67-70.

[10]  Sweet，DG.European consensus guidelines on the man agement of respiratory distress syndrome-2019 update[J].Neonatology， 2019，115（4）：432-450.

[11]  Yoder BA， Manley B， Collins C，et al.Consensus approach to nasal high-flow therapy in neonates[J].J Perinatol，2017， 37（7）：809-813.

[12]  Manley BJ， Roberts CT， Frisland DH， et al.Refining the use of nasal high-flow therapy as primary respiratory support for preterm infants[J].J Pediatr， 2018，196：65-70.

[13]  罗俊，徐芬，詹媛丽，等.加温湿化高流量鼻塞通气初始治疗轻-中度新生儿呼吸窘迫综合征的有效性：meta分析[J]中华围产医学杂志，2017，20（11）：818-823.

[14]  Kotecha SJ， Adappa R， Gupta N， et al.Safety and effi cacy of high-flow nasal cannula therapy in preterm infants： A Meta-analysis[J].Pediatrics，2015，136（3）：542-553.

[15]  李文星，唐军，陈超，等.预防早产儿拔管失败：加温湿化高流量鼻导管通气与经鼻持续气道正压通气效果比较的Meta分析[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2019，15（2）：171-179.

[16]  冯宗太，杨祖铭，顾丹凤，等.加温湿化高流量鼻导管通气预防新生儿拔管失败的Meta分析[J].中国当代儿科杂志，2015，17（12）：1327-1332.

[17]  Murki S， Singh J， Khant C， et al. High-flow nasal cannula versus nasal continuous positive airway pressure for primary respiratory support in preterm infants with respiratory distress： A randomized controlled trial[J].Neonatology，2018，113（3）：235-241.

[18]  Nielsen KR， Ellington LE， Gray AJ， et al. Effect of high-flow nasal cannula on expiratory pressure and ventilation in infant，pediatric， and adult models[J].Respir Care，2018，63（2）：147-157.

（收稿日期：2021-11-02）91659CD9-C182-47A9-AAB1-FE4402AEDD96