乳腺外Paget病41例临床特征及预后分析

葛玉颖　姚卫君　田可可　张建文

[摘要] 目的 探討乳腺外Paget病（EMPD）的常见临床特征，包括流行病学、临床表现、病理特点、手术治疗并分析影响预后的因素。方法  回顾性分析2015年1月至2021年1月由郑州大学第一附属医院收治的41例乳腺外Paget病患者的流行病学特征，临床表现、组织病理、手术治疗及预后情况。分析临床参数与预后的关系，并进行统计学分析。结果  41例EMPD患者男女比例3.1∶1，中位发病年龄为65岁，60岁以上患者有32例（78%）。37例（90.2%）患者病变累及于生殖器区域，临床表现主要为湿疹样红斑、糜烂并伴有瘙痒。所有患者均采用手术治疗，扩大切除范围1～3 cm。应用χ2检验得出，扩切范围<2 cm组与扩切范围≥2 cm组、有术中快速冰冻组与无术中快速冰冻组、有淋巴结转移组和无淋巴结转移组、有真皮浸润组和无真皮浸润组的复发率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。患者不同年龄、发病至就诊时间、病变范围间复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  EMPD多发生于中老年男性的生殖器部位，临床表现不特异。局部扩大切除手术是其主要的手术方式，扩切范围2 cm以上，并行术中快速冰冻检查切缘，可降低术后复发率。肿瘤伴真皮浸润、淋巴结转移时复发率升高。

[关键词] 乳腺外Paget病;临床特征;病理;预后

[中图分类号] R73          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）15-0040-04

Analysis on the clinical features and prognosis in 41 cases of extramammary Paget′s disease

GE Yuying YAO Weijun TIAN Keke ZHANG Jianwen

Department of Plastic Surgery， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou   450000， China

[Abstract] Objective To investigate the common clinical features of extramammary Paget′s disease （EMPD）， including epidemiological features， clinical manifestations， pathological characteristics and surgical treatment methods， and to analyze the factors affecting prognosis. Methods The epidemiological features， clinical manifestations， histopathology， surgical treatment methods and prognosis of 41 patients with EMPD admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2015 to January 2021 were retrospectively analyzed. The correlation between clinical parameters and prognosis was analyzed and the statistical analysis was performed. Results The 41 patients with EMPD had a male-to-female ratio of 3.1∶1， with a median age at disease onset of 65 years and 32 patients （78%） over 60 years of age. 37 patients （90.2%） had lesions involving the genital area， with eczema-like erythema， erosions and pruritus as major clinical manifestations. All patients were treated with surgery， and the excision range was expanded by 1-3 cm. The chi-square test showed that there were statistically significant differences in relapse rates between the groups with expanded excision range <2 cm and ≥2 cm， between the groups with and without intraoperative rapid freezing， between the groups with and without lymph node metastasis， and between the groups with and without dermal invasion （P<0.05）. There were no significant differences in relapse rates between groups with different patient ages， time from disease onset to consultation， and extents of lesion （P>0.05）. Conclusion EMPD occurs mostly in the genital area of middle-aged and aged men with nonspecific clinical manifestations. Expanded local excision is the main surgical procedure for this disease， and the postoperative relapse rate can be reduced when the excision range is expanded by ≥2 cm， together with intraoperative rapid freezing examination of the cut edge. The relapse rate is higher when the tumor is accompanied by dermal invasion and lymph node metastasis.53BF1C0E-1A37-41E1-88B6-00EFB14CB72C

[Key words] Extramammary Paget′s disease; Clinical features; Pathology; Prognosis

乳腺外Paget病（extramammary paget′s disease，EMPD）又称湿疹样癌，是一种罕见的恶性肿瘤，最常发生于顶泌汗腺丰富的皮肤，通常累及生殖器皮肤、腋窝及肛周，也可发生于眼睑、耳道和脐等[1]。本病临床症状多变且发病率较低，复发率高，常发生于中老年人，起初表现为皮肤糜烂、渗液、红斑，早期会伴有烧灼感和瘙痒，进展期会形成肿块，进一步出现破溃，类似湿疹。临床医师往往对此病认识不足，早期诊断相对困难，从而延误治疗。手术切除是目前主要的治疗手段，即使有阳性切缘的情况下，总生存率也很好[2]。本研究回顾性分析41例EMPD患者的临床资料，总结诊疗经验，并结合国内外的相关文献，旨在提高临床医师对此病的认识，为制订治疗方案提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月至2021年1月郑州大学第一附属医院收治的乳腺外Paget病患者41例，均经院内病理科组织病理诊断确诊，病历资料完整。所有患者签署手术同意书和知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

收集并分析患者的临床特征、手术方式、病理表现、免疫组化等资料，并采用门诊复查、电话或微信询问的方式对患者进行术后随访，随访截至时间为2021年4月30日。

1.3 统计学方法

使用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[n（%）]表示，采用加权χ²检验进行组间比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

2.1.1 一般情况  本组共41例患者，其中男31例（75.6%），女10例（24.4%），男女比例3.1∶1，中位发病年龄65岁（41～88岁）。病程10个月至16年，中位病程4年。60岁以上患者32例（78.0%）。

2.1.2 临床表现  患者均表现有湿疹样红斑，有35例（85.4%）伴有瘙痒，27例（65.9%）有破溃伴渗液，10例（24.4%）病损皮肤增厚且质地较硬，有1例色素脱失，有4例局部有结节状物。32例（78.0%）患者早期被误诊为湿疹、神经性皮炎、股藓等，并进行外用涂抹药物、抗生素等治疗，症状减轻停药后复发。

2.1.3 发病部位及面积  病变发生在生殖器部位有37例（90.2%）;31例男性患者中17例（54.8%）累及阴囊，2例腹股沟处有病变，10例（32.3%）累及阴茎及阴囊，3例单纯累计阴茎，1例发生于肛周。10例女性患者中7例（70.0%）累及外阴部，1例合并累及肛周，2例仅累及肛周，1例发生于单侧腋窝。平均皮损面积为33.6 cm²（1.0 cm×1.0 cm～12.0 cm×10.0 cm），中位面积为22.5 cm²。

2.2 手术治疗方式

患者入院完善术前检查，排除绝对手术禁忌证后，均行肿瘤局部扩大切除术，扩大切除范围1～3 cm。7例患者发生淋巴结转移，3例男性及2例女性行双侧腹股沟淋巴结清扫术，术后行放射治疗;1例病变在单侧腋窝的女性腋窝淋巴结肿大，行双侧淋巴结清扫后报告为炎性肿大。28例患者术中行冰冻病理检查，5例因回报阳性而行再次扩大切除0.5～1.0 cm。根据肿瘤切除后缺损采用直接缝合或减张缝合，游离皮片移植以及局部皮瓣修复创面。

2.3 病理表现

镜下Paget细胞呈圆形或卵圆形，胞浆丰富且淡染或透明，核大深染，有异型，可见核分裂象。此次研究中23例（56.1%）Paget 细胞主要位于表皮内，为原位EMPD（封三图1A），6例（14.6%）侵犯皮肤附属器（封三图1B），18 例（43.9%）可见真皮或皮下组织内出现浸润性腺癌，为侵袭性EMPD（封三图1C）。

2.4 免疫组化

本研究中27例患者行免疫组化，Paget肿瘤细胞CK7均呈阳性，CEA、GCDFP15的阳性率分别为89%和48%，HMB45、MelanA和S-100均呈阴性;Ki67增殖指数10%～80%。

2.5 随访及预后情况

41 例患者中38例完成随访，3例失访，随访率92.7%，随访4～74个月，中位随访时间39个月。12例患者复发，有5例患者术后1～4年内复发，其中1例患者腹股沟淋巴结转移及肺转移，术后2个月复发，再次手术切除病变，2年后患者死亡;有7例患者术后4～6年内复发，余病人均未复发。对患者的年龄、发病至就诊时间、病变大小、扩切范围、有无术中快速冰冻、有无淋巴结转移、有无真皮层浸润分组的复发率进行分析，年龄、发病至就诊时间、病变大小的复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05），而扩切范围、有无术中冰冻、有无淋巴结转移及有无真皮浸润的复发率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3 典型案例

男性患者，67岁，以阴茎阴囊肿物3年为主诉入院。3年前无明显诱因出现阴茎阴囊局部皮肤呈斑片状，红肿潮湿，伴瘙痒，在外院按湿疹治疗，效果欠佳，随时间病变面积进一步扩大，于郑州大学第一附属医院行活检病理示阴茎阴囊Paget病。术前评估未见转移证据，病变范围约4.0 cm×5.0 cm，于全身麻醉下行肿瘤局部扩大切除，扩切2.5 cm，并行中厚游离皮片移植及负压吸引修复创面，术中冰冻切缘未见肿瘤细胞。随访18个月，无局部复发及淋巴结转移。见图2。

4 讨论

乳房Paget病（MPD）是一种位于乳房的乳头或乳晕表皮中的腺癌，最初是由James Paget爵士在1874年描述的。而EMPD的首次报道是在1889年Crocker发现在阴囊和阴茎上有与MPD相似的组织学病变的病例[1]。該病多发生于绝经后白种人女性和亚洲男性的大汗腺分布区域[3-4]。临床上表现为边界清楚或边界不清的红色斑片、湿疹样皮疹，可发生糜烂、溃疡或色素沉着。EMPD较为罕见且早期表现不够特异，需要与湿疹、皮肤真菌病、变态反性接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病等疾病鉴别[5-6]，诊断往往延迟数月或数年，仅17%的患者首次就诊时即得到正确诊断[7-8]。本组患者最长病程15年，中位病程4年，有78.0%的患者被误诊，提示病情进展缓慢，临床易误诊。建议患者在发现皮肤异常变化时及时就诊，医生应对中老年人发生在大汗腺部位按湿疹预期治疗无效的病变进行活检。早期诊断和治疗对良好的预后至关重要，延迟诊断可导致更广泛的病变、皮肤真皮侵犯或远处转移[9]。53BF1C0E-1A37-41E1-88B6-00EFB14CB72C

EMPD确诊主要依靠组织病理学检查。病理检查应包括常规苏木精和伊红染色（HE）以及免疫组化染色。在HE下，典型的Paget细胞的特征是大而圆的非典型上皮内细胞，胞浆丰富淡染，呈空泡状，细胞核突出[3，10-11]。免疫组化染色可用来鉴别原发性和继发性病变，细胞角蛋白染色如CK7和CK20可用于帮助分类并预测是否存在潜在的恶性肿瘤。CK7是EMPD的一个敏感但非特异性标记;CK20常出现在许多胃肠道和尿路上皮道癌中，阳性提示需及时完善相关系统检查，避免漏诊，并积极随访监测。原发性EMPD通常会染色CK7+和CK20-，而继发性EMPD通常染色CK7+和CK20+[3]。本次研究中有27例患者行免疫组化，均为CK7+和CK20-，完善相关检查未见其他系统肿瘤，考虑为原发性EMPD。常见的类型是CK7+、CEA+、CK20-，HMB45-，MelanA-，S-100-，Ki-67 30%+以上。Ki-67增殖指数与文献报道[10]略有不同。

本研究结果示手术扩大切除范围、Paget细胞浸润深度、是否有术中快速冰冻、是否伴淋巴结转移是影响患者复发的主要因素。扩切范围≥2 cm组复发率低于<2 cm组复发率，差异有统计学意义（P<0.05），提示手术扩大切除应达到足够的范围来保证切缘无肿瘤残余，建议扩大切除2 cm以上。但对于病变面积较大的患者，扩切同时应考虑肿瘤切除后较大创面的闭合及重要器官的正常生理功能，中厚皮片移植及皮瓣转移是可選的方案。行术中快速冰冻组复发率低于未行组复发率，术中快速冰冻病理学检查可明确病灶性质及病变的切缘、基底缘情况，在其报告切缘阳性时，再次扩切0.5 cm或1.0 cm，直到冰冻切缘阴性，从而降低术后复发率。7例有淋巴结转移的患者有5名复发，18例病理示真皮层浸润的患者有9名复发，组间差异均有统计学意义（P<0.05），提示淋巴结转移及真皮层的浸润也是复发的重要因素。有研究表明，真皮的浸润和皮肤外的累及（淋巴血管结构或远处转移）常预示预后不良[3]。

目前手术治疗是EMPD主要的治疗方式，最常选用的是局部扩大切除（57%），其次是莫氏手术（26%），而非手术治疗如局部咪喹莫特（26%），放疗、辐射、激光和光动力治疗占少数[7，12]。标准手术扩切范围目前尚未达成一致，建议切缘范围是1～5 cm[13]。在显微镜下，恶性细胞能够以不规则和多灶的形式延伸到明显的病变之外[14]，采用广泛局部切除也难以获得阴性的手术切缘。而莫氏显微外科手术（Mohs micrographic surgery，MMS）可在保证肿瘤完全切除的前提下，减少正常组织切除量，降低肿瘤复发率的同时利于创面修复[8]。有研究表明，MMS和广泛局部切除的阳性切缘率分别为8%～26%和20%～50%[7]，术中冰冻切片和Mohs手术可降低切缘阳性率和复发风险，效果良好[15]，但MMS耗时长、技术复杂、费用高，目前尚未在临床中广泛开展。

综上所述，EMPD好发于中老年男性的生殖器部位，早期临床表现不典型，病程较长，容易误诊，应加强对疑似病灶进行活检意识。及早诊断及早治疗，可避免肿瘤进一步深部浸润及转移。病理学检查见到典型Paget细胞即可确诊，免疫组化用以区分原发性及继发性病变，继发性病变应及早排查其他器官潜在肿瘤。手术治疗主要采用局部扩大切除术，建议扩切2 cm以上，并进行术中快速冰冻检查确认手术切缘状态，选择合适修复创面方法，定期随访并密切关注局部症状及皮肤变化，可改善患者预后。

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（收稿日期：2021-10-25）53BF1C0E-1A37-41E1-88B6-00EFB14CB72C