盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者对血糖、胃肠激素及肠道菌群的影响

郑娇　李宏春

[摘要] 目的 探讨盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗2型糖尿病（T2DM）患者的临床效果。方法  选取2020年1～10月浙江省立同德医院收治的T2DM患者96例，采用随机数字表法将其平均分为两组，每组各48例;对照组给予二甲双胍治疗，观察组采用盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗;比较两组患者治疗后的FPG、2 h PG、HbA1c、GLC、GAS、CRP、IL-6、TNF-α、乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、肠杆菌、不良反应等指标。结果  治疗3个月后，观察组的FPG、2 h PG、HbA1c、GLC、GAS、CRP、IL-6、TNF-α、肠球菌、肠杆菌水平均低于对照组（P<0.05），GAS乳酸杆菌、双歧杆菌水平高于对照组（P<0.05）。结论  盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM患者，可降低血糖水平，改善胃肠激素，抑制炎症反应，纠正肠道菌群失调。

[关键词] 2型糖尿病;二甲双胍;盐酸小檗碱;胰岛素抵抗

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）15-0066-03

Effect of berberine hydrochloride combined with metformin on blood glucose， gastrointestinal hormones， and intestinal bacteria in patients with type 2 diabetes mellitus

ZHENG Jiao LI Hongchun

Department of Geriatrics， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou   310012， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of berberine hydrochloride combined with metformin in treating patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A total of 96 patients with T2DM admitted to Tongde Hospital of Zhejiang Province from January to October 2020 were randomly divided into two groups by random number table method， with 48 cases in each group. The control group was treated with metformin， while the observation group was treated with berberine hydrochloride combined with metformin. The FPG， 2 hPG， HbA1c， GLC， GAS， CRP， IL-6， TNF-α， lactobacilli， bifidobacteria， enterococci， enterobacteria， and adverse reactions after treatment were compared between the two groups. Results After treatment for three months， the levels of FPG， 2 hPG， HbA1c， GLC， CRP， IL-6， INF-α， enterococci and enterobacterion in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The lactobacilli and bifidobacteria levels in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Berberine hydrochloride combined with metformin can reduce blood glucose level， improve gastrointestinal hormones， inhibit the inflammatory response， and correct intestinal flora imbalance in patients with T2DM.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Metformin; Berberine hydrochloride; Insulin resistance

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是老年科一種最为常见的代谢性疾病，是以慢性高血糖、胰岛素作用异常或胰岛功能分泌不足为主要临床表现的代谢综合征，若不及时治疗，易引起各器官组织功能损害，如糖尿病肾病、糖尿病足、视网膜病变、周围神经病变等[1]，给患者、家庭、社会等带来经济负担和精神负担。目前，治疗T2DM的药物以二甲双胍、西格列汀、葡萄糖苷酶抑制剂等为主，尽管有较好的血糖控制效果，但在胰岛素抵抗、抑菌抗炎、调节肠道菌群等方面仍存在不足[2];而盐酸小檗碱可以拮抗胰岛素抵抗现象，且有抑制炎症、调节肠道功能紊乱等功能[3]，能有效弥补单纯使用二甲双胍的不足。为此，本研究将96例T2DM患者随机分组，探讨盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1～10月浙江省立同德医院收治的T2DM患者96例。纳入标准：①符合T2DM患者的诊断标准[4];②年龄≥18岁;③无二甲双胍、盐酸小檗碱等药物治疗的禁忌证或严重不良反应;④配合治疗、检查和随访;⑤对治疗研究知情同意。排除标准：①伴有恶性肿瘤者;②严重肝肾功能不全者;③1型糖尿病患者;④预计生存期<1年者;⑤失访者。使用随机数字表法将患者平均分为两组，每组各48例。其中对照组男29例，女19例;年龄48～96岁，平均（82.79±9.64）岁;体质量指数21～29 kg/m2，平均（24.62±1.81）kg/m2。观察组男30例，女18例;年龄46～98岁，平均（83.37±9.82）岁;体质量指数20～29 kg/m2，平均（24.45±1.76）kg/m2。兩组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

对照组在常规治疗基础上，给予二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g/片）口服治疗，餐后0.5 g/次，3次/d，连续治疗3个月。观察组在对照组用药的基础上，加予盐酸小檗碱（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21022453，规格：0.1 g/片）口服治疗，0.3 g/次，3次/d，持续治疗3个月。

1.3 观察指标

测量所有患者治疗前、治疗3个月后的指标：①血糖相关指标：采用自动生化仪测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2小时血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、糖化血红蛋白（hemog-lobin A1c，HbA1c）;②胰高血糖素（glucagon，GLC）和胃泌素（gastrin，GAS）：采用放射免疫法检测GLC;采用全自动化学发光分析仪及配套试剂盒测量GAS水平;③血清炎性指标：采用全自动生化分析仪检测C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）;④肠道菌群指标：采集清晨空腹粪便，用采集勺取中后段1 g粪便进行菌群培养，再采用荧光定量法对肠道菌群16S基因分析;⑤不良反应：记录治疗期间发生的不良反应。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后的血糖指标比较

治疗前，两组间的血糖指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的FPG、2hPG、HbA1c均低于治疗前，且观察组的以上血糖指标均低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后的GLC和GAS比较

治疗前，两组的GLC、GAS比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的GLC低于对照组，GAS高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后的炎性指标比较

治疗前，两组的炎性指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的CRP、IL-6、TNF-α均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后的肠道菌群指标比较

治疗前，两组的肠道菌群含量比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的乳酸杆菌、双歧杆菌含量高于对照组，肠球菌、肠杆菌含量低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 两组的不良反应比较

两组患者治疗过程中均未出现严重的不良反应。

3 讨论

盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM对血糖水平的影响。由于T2DM发生的重要原因是胰岛素抵抗和胰岛素生成障碍，其中胰岛素抵抗所占比例较大，而胰岛素抵抗可诱发高血糖、脂质代谢失调、心血管疾病等[5-6]，是糖尿病病理生理失调的中间过程。本研究结果显示，加用盐酸小檗碱的观察组治疗后血糖水平（FPG、2 h PG、HbA1c）低于对照组，与毋文江[7]报道的盐酸小檗碱降血糖作用相近。二甲双胍能够促进周围组织细胞、肌肉等对葡萄糖的利用，抑制肝脏的糖原异生，减少肝糖的输出，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖[8]。盐酸小檗碱的降糖机制[9-10]：抑制肝脏糖异生和脂肪积累;激活骨骼肌和脂肪细胞中的GLUT4表达，改善胰岛素靶信号的传导通路，并增加对胰岛素的敏感度;促进胰岛的β细胞再生;促进肠黏膜屏障修复和抑制葡萄糖吸收;介导脂肌醇信号的转导通路，提高机体胰岛高血糖素样肽-1的水平，起到降低血糖作用。由此可见，盐酸小檗碱的降糖机制更为复杂有效，明显优于单纯使用二甲双胍的降糖作用。

盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM对GLC和GAS的影响。本研究结果显示，观察组治疗后的GLC水平低于对照组，胰高血糖素主要通过胰岛α细胞分泌，是胰岛素的重要拮抗激素，在机体处于低血糖状态时释放，并通过增加肝糖原的方式输出，从而维持血糖的稳定[11];对于T2DM患者，GLC的分泌与胰岛素敏感度呈反比，胰岛素水平升高并不能抑制患者体内的GLC，这会引起GLC血症[12]，因此，阻断或减少GLC的分泌可成为治疗T2DM的新方法，盐酸小檗碱对T2DM患者的GLC有一定的调控作用。本研究还显示，观察组的GAS水平高于对照组，与闵彬等[13]报道的结果相同。通过服用盐酸小檗碱，可改善患者的胃肠黏膜和腺体功能，增加GAS的分泌，而GAS可刺激胰岛β细胞再生和增加胰岛素分泌[14]。

盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM对炎性指标的影响。本研究结果显示，观察组治疗后的CRP、IL-6、TNF-α等指标水平均低于对照组，与杨昕等[15]报道的盐酸小檗碱可减轻T2DM患者体内的炎症反应结果相同。脂肪组织和肥大脂肪细胞可分泌大量的炎性因子和激素，如CRP、IL-6、TNF-α、NO、ET-1等炎性指标的升高体现患者机体免疫应激反应的慢性炎症活动过程，在T2DM发病过程中起到重要的媒介作用，且对T2DM的发生和发展起到推动作用[16]。盐酸小檗碱通过上调低密度脂蛋白起到降血脂作用，减少脂肪细胞炎性因子分泌;清除超氧阴离子，减少细胞损伤和凋亡，起到保护组织细胞作用[17]。

盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM对肠道菌群的影响。本研究结果显示，治疗后观察组的乳酸杆菌、双歧杆菌含量高于对照组，肠球菌、肠杆菌含量低于对照组，与朱英倩等[18]报道的盐酸小檗碱可对初发T2DM患者起到改善肠道菌群紊亂的作用结果相同。二甲双胍作为T2DM治疗的一线使用药物，在治疗过程中会引起肠道菌群分布构成的改变，一定程度上造成肠道菌群失调[19]。肠道菌群数量与FBG水平呈现一定的相关性，乳酸杆菌、双歧杆菌可升高葡萄糖苷水解酶、肠道β半乳糖苷酶的活性，促进肠道组织对糖类物质的吸收与利用，肠道益生菌可促进糖转化、葡萄糖及游离脂肪酸的吸收，从而起到维持血糖稳态的作用;而肠杆菌、肠球菌数量与FBG呈负相关性，这些肠道致病菌可引起T2DM患者发生感染，加剧糖脂肪代谢的紊乱[20]。盐酸小檗碱具有抑制胰岛素抵抗、调节胃肠黏膜分泌胃肠激素、阻滞胃肠道对脂肪的吸收、改善菌群失调等的作用和效果，通过多种途径来改善机体的糖代谢异常。

综上所述，盐酸小檗碱联合二甲双胍治疗T2DM患者，可起到综合降血糖作用，减轻胰高血糖素血症，促进胃泌素分泌，抑制炎症反应，纠正肠道菌群失调，可明显提高治疗效果，且不良反应较少。

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（收稿日期：2021-03-05）