乳腺癌患者新辅助化疗效果

何伟丽 练会招 翟贺宁 王宁霞

(暨南大学附属第一医院 1乳腺外科，广东 广州 510630；2手术室；3消化内镜中心)

新辅助化疗的意义在于：降低临床分期，提高生存率；提高手术切除率及保乳率；作为药敏试验，评价化疗药物疗效；消除微转移病灶，降低复发转移风险。临床研究显示通过新辅助化疗达到临床缓解甚至病理缓解的患者具有更高的生存率〔1,2〕。但并不是每个乳腺癌患者均适合接受术前化疗，而化疗效果也受多个因素的影响，本研究评价乳腺癌患者分子分型、肿瘤直径大小、增殖细胞核抗原(Ki)-67表达、淋巴结大小等因素对新辅助化疗效果的影响。

1 对象和方法

1.1病例选择及临床资料 暨南大学附属第一医院2008年8月至2014年9月收治的接受新辅助化疗的Ⅱb～Ⅳ期中、老年乳腺癌患者，除化疗外均未进行其他治疗。患者均为女性，年龄45～65岁，中位年龄58岁。新辅助化疗前乳腺病灶均经空芯针穿刺病理确诊为乳腺癌，并由医院病理科按照病理标准用免疫组化法检测雌激素受体(ER)、孕激素受体、人类表皮生长因子受体(Her)-2和Ki-67表达情况，其中浸润性导管癌41例，神经内分泌癌1例，黏液腺癌2例，通过影像学方法明确其他脏器转移情况，肿瘤平均直径均值为5.3 cm(2.2～13.7 cm)。淋巴结直径均值为1.6 cm。Ⅱ期患者占54.5%(24/44)，Ⅲ期患者占36.4%(16/44)，Ⅳ期患者占9.1%(4/44)。Luminal A型占34.1%(15/44)，Luminal B型占27.2%(12/44)，三阴型占29.5%(13/44)，Her-2阳性型占9.1%(4/44)。所有患者在进行2～4个疗程(有1例完成了7个疗程)新辅助化疗后均接受乳腺癌改良根治术，术后根据患者病情进行化疗、内分泌治疗及放疗。

1.2化疗方案及疗程 新辅助化疗方案主要为环磷酰胺+表柔化星+氟尿嘧啶(CEF)、CEF-多西他赛(T)、环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶+多西他赛(CMF-T)等方案，CEF方案：环磷酰胺500 mg/m2，d1，d8。表柔比星90 mg/m2，d1；氟尿嘧啶500 mg/m2，d1，d8。CEF-T方案：环磷酰胺500 mg/m2，d1，d8。表柔比星90 mg/m2，d1；氟尿嘧啶500 mg/m2，d1，d8；多西他赛75 mg/m2，d8。CMF-T方案：环磷酰胺500 mg/m2，d1，d8；表柔比星90 mg/m2，d1，d8；甲氨蝶呤40 mg/m2，d1，d8；氟尿嘧啶500 mg/m2，d1，d8，多西他赛75 mg/m2，d2，给药方式以静脉输注为主，28 d为1个疗程，共进行2～4个疗程，或4个疗程以上。

1.3疗效评估 每个疗程开始前对病灶大小进行临床评估，通过乳腺彩超检查获得病灶数值变化，每3个疗程进行1次钼靶检查并进行全身情况检查(胸片、肝胆B超、妇科B超、肿瘤指标检测等)排除转移现象。因此，肿瘤直径及淋巴结数据均取乳腺彩超检查结果，对于超出B超测量范围的病灶则采用乳腺钼靶检查结果。实体瘤疗效评价标准(RECIST)2000〔3〕评估疗效。完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：治疗后目标病灶长径之和缩小≥30%；疾病进展(PD)：病灶长径之和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定(SD)：病灶长径之和缩小但未达PR或增加但未达PD。CR+PR评价为有效，PD+SD为无效。

1.4ER、PR、Her-2及Ki-67的检测 采用免疫组化(IHC)方法，ER、PR、Ki-67阳性结果为胞核呈棕黄色或棕褐色颗粒，以阳性细胞比例的平均值定义为阳性细胞百分比。Ki-67表达水平以阳性细胞的百分数来计算，阳性细胞数<14%为低表达；阳性细胞数≥14%为高表达。Her-2阳性细胞为膜着色，不着色为阴性(-)；着色阳性细胞数>10%为阳性，其中着色弱且不连续为弱阳性(+)，着色中等部分不连续为阳性()，着色强且连续为强阳性()。将Her-2的IHC()经行Fish检测值>2.2或IHC()判读为Her-2阳性，将IHC(-)、IHC(+)及Fish检测值<1.8判读为Her-2阴性；激素受体〔ER、孕激素受体〕阳性细胞数>1%即阳性，反之，为阴性。

1.5统计学方法 采用SPSS13.0软件进行χ2检验、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1疗效评估结果 乳腺病灶影像学评价CR率6.8%(3/44)，PR率52.3%(23/44)，总缓解率59.1%(26/44)，PD率9.1%(4/44)，SD率31.8%(14/44)，无效率40.9%(18/44)。腋窝淋巴结影像学评价总缓解率为72.7%(32/44)，无效率为27.3%(12/44)。见图1。

图1 无病生存曲线

2.2疗效与各因素的关系 以肿瘤直径变化为观察对象的化疗疗效评估中，肿瘤直径较大、Ki-67低表达、Luminal A型乳腺癌化疗效果较好，而化疗效果与化疗方案的选择及疗程均不存在明显相关性，淋巴结缓解率与肿瘤是否缩小也不存在明显相关性。见表1。

以淋巴结大小为观察对象的疗效评估中，有效性与临床分期、Ki-67表达情况、分子分型、疗程、化疗方案均无相关性，但与术后病理检测淋巴结转移情况存在相关性，即在无淋巴结转移病例中淋巴结缓解率较高。见表2。

表1 各临床指标与临床疗效的相关性〔n(%)〕

表2 淋巴结有效性与临床指标的关系〔n(%)〕

Logistic多因素回归分析年龄、肿瘤直径、临床分期、ER、PR、Ki-67、Her-2表达情况、分子分型、化疗方案、疗程等因素与疗效的关系，发现肿瘤直径(RR=4.447，P=0.035)、Ki-67(RR=8.865，P=0.003)、分子分型(RR=5.970，P=0.015)可成为影响疗效的因素。而淋巴结大小(RR=3.051，P=0.081)、ER(RR=0.022，P=0.882)、PR(RR=0.071，P=0.790)、Her-2(RR=3.400，P=0.051)、化疗方案(RR=3.135，P=0.077)、疗程(RR=2.441，P=0.118)不是影响疗效的因素。

2.3随访结果 第1年每3个月随访1次，以后每年随访，采用门诊及住院定期复查、电话随访相结合的方式，随访至患者复发转移或死亡，随访截止日期2015年2月28日，无失访病例。随访时间5～78个月，中位随访时间38个月。共有13例发生复发或转移现象，6例肝转移，2例对侧乳房转移，2例骨转移，2例肺转移，1例胸壁复发。

3 讨 论

新辅助化疗已成为控制乳腺肿瘤发展，提高手术率，延长患者生存时间的一个重要手段。新辅助化疗效果评估分为临床评价和病理组织学评价。病理组织学评价可直接观察到化疗后肿瘤细胞数量的变化，肿瘤细胞变性、坏死及是否消失，是评估化疗疗效的金标准。新辅助化疗后达病理缓解者，生存率明显提高〔4〕，但是新辅助化疗后病理组织学评价尚无统一标准。临床疗效观察以影像学检测结果为依据，具有客观性、可重复性及无创性的特点，成为新辅助化疗疗效的评估标准。本研究中总缓解率与张斌等〔5〕研究结果存在差距，可能与病例样本较小有关。由于早期病灶病理资料并不完善，因此无法对病理缓解情况进行评估及临床缓解与病理缓解之间进行一致性检测。

在本研究中发现，肿瘤直径超过5 cm具有较高的临床缓解率。有文献报道乳腺癌新辅助化疗能显著提高较大肿瘤或局部晚期乳腺癌患者的5年生存率〔6〕，在本研究中还发现肿瘤较小的病灶缓解率亦较高，提示新辅助化疗的适应证不应仅限于肿瘤较大的局部晚期乳腺癌，肿瘤较小者也能从新辅助化疗中获益，提高pCR率进而提高远期生存率。分子分型已成为影响化疗疗效的因素，三阴型乳腺癌患者能获得较高的pCR 率，其原因可能是因为此型乳腺癌对于蒽环类及紫杉烷类为基础的化疗有较高的敏感性。Liedtke等〔7〕发现，在1 118例早中期乳腺癌新辅助化疗患者中发现三阴性乳腺癌患者组的pCR率显著高于非三阴患者组。原因可能是，ER和PR的高表达降低了化疗敏感性。在本研究中提示分子类型与化疗有效性相关，未发现ER、PR对化疗疗效的关联性，分子分型中Luminal A型乳腺癌病灶比三阴型病灶化疗有效性更高，主要原因是此组病例肿瘤直径均较大。因此，在肿瘤较大，临床分期较晚的Luminal A型乳腺癌患者中除内分泌治疗外，可以通过化疗达到降低患者复发转移风险，提高远期生存率的目的。Ki-67抗原是细胞增殖相关蛋白，可在肿瘤增殖细胞核中表达，除G0期外，在细胞周期的G1、S1、G2和M期均可表达，已成为检测肿瘤增殖活性的可靠指标。化疗主要作用于肿瘤G1期细胞，因此Ki-67高表达说明对化疗敏感性较高〔8,9〕。Fasching等〔10〕研究提示Ki-67高表达病例临床缓解率较高，此结论与本研究结果一致。

本研究发现淋巴结临床缓解率与肿瘤临床分期、分子分型、Ki67表达情况、化疗方案及疗程没有相关性，病灶大小变化与淋巴结大小变化不一致，此结果与惠锐等〔11〕研究结果相似。据报道，25%～38%淋巴结淋转移患者新辅助化疗后能够获得病理缓解，淋巴结外软组织转移率可降低17%～23%〔12,13〕。本研究说明淋巴结大小临床缓解率与淋巴结病理缓解率有一致性，但因缺乏病理缓解依据，尚不能肯定淋巴结临床缓解是否可以作为评估化疗效果的指标。

新辅助化疗效果受多方面因素的影响，选择新辅助化疗应根据患者肿瘤直径、分子分型及其他生物学指标作综合判断。在化疗效果观察中，可将肿瘤直径、Ki-67表达情况、分子分型等作为参考指标。淋巴结变化是否能作为化疗有效性评估标准仍有待进一步检测，新辅助化疗疗效可作为中、老年乳腺癌患者的预后指标。