枸橼酸咖啡因对脑损伤早产儿的影响

许钰枚

目前，临床上早产儿的生存率随着新生儿生命支持的提高而升高，但由于早产儿大脑会受到氧化应激及自由基所致的损伤，使患儿的语言及运动功能发生不同程度的障碍，对社会及家庭造成了巨大的经济负担[1]。因此，及早地对脑损伤早产儿进行有效的干预具有重要的意义。在早产儿呼吸暂停的治疗过程中常选择咖啡因，其是一种非选择性腺苷受体阻滞剂。既往研究认为，咖啡因在早产儿无神经系统障碍者中能一定程度上提高其存活率，作用机制与抗氧化及抗炎有关[2]。为进一步探讨枸橼酸咖啡因对脑损伤早产儿的影响，本文进行了以下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月-2021年5月阳江市人民医院收治的88例脑损伤早产儿。纳入标准：（1）符合文献[3]《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》中有关早产儿脑损伤的诊断标准；（2）胎龄＜34周；（3）出现呼吸暂停；（4）对本研究所需药物无过敏。排除标准：（1）围生期合并重度窒息史；（2）复杂型先天性心脏病；（3）生命体征不稳定；（4）合并颅内出血；（5）先天性颅脑畸形。依据随机数表法将患儿分为对照组及观察组，各44例。对照组男24例，女 20例；日龄2～6 d，平均（4.65±1.02）d；体重1.09～2.01 kg， 平 均（1.41±0.32）kg； 胎 龄 29～32周，平均（30.25±1.55）周。观察组男26例，女18例；日龄 2～6 d，平均（4.69±0.98）d；体重1.10～2.04 kg， 平 均（1.43±0.29）kg； 胎 龄 29～32周，平均（30.27±1.56）周。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究均经本院伦理委员会批准，患儿监护人均自愿签署知情同意书。

1.2 方法

两组均给予一般治疗，包括吸氧、心肺复苏，维持机体各器官正常血流灌注及内环境的稳定；消除脑水肿，降低颅内压及惊厥发生的可能性。对照组给予氨茶碱（天津金耀药业有限公司；国药准字 H12020884 ；规格：2 ml∶0.25 g）治疗，首次剂量为 5 mg/kg，20 min 内微量泵泵入，12 h 后维持2 mg/kg进行治疗，每隔12 h进行1次静脉泵入，应用至呼吸暂停消失后7 d。观察组给予枸橼酸咖啡因注射液（意大利凯西制药公司；国药准字H20130109 ；规格：1 ml∶20 mg）进行治疗，首次剂量为 20 mg/kg，30 min 静脉泵入，24 h 后维持10 mg/kg进行治疗，每隔24 h进行1次缓慢静脉泵入（10 min），治疗直至呼吸暂停消失后 7 d。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 比较两组疗效。显效指患儿治疗后新生儿神经行为评分（NBNA）评分升高≥70%，意识恢复，肌张力、呼吸正常，有正常的原始神经反射；有效是指患儿治疗后症状均有一定程度的改善，NBNA评分升高30%～69%；无效是指治疗后患儿各项临床症状均无明显变化，NBNA评分升高＜30%[4]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 血清学指标 两组在治疗前后分别抽取空腹静脉血3 ml，通过离心操作，采集血清备用。使用Varioskan LUX 多功能酶标仪[赛默飞世尔科技（中国）有限公司]，根据酶联免疫吸附法检测患儿肾上腺素（E）、皮质醇（Cor）及神经烯醇化酶（NSE）水平，严格依照仪器及试剂盒说明书进行检测操作。E正常水平为10～52 pg/L；Cor正常水平为 140～630 nmol/L；NSE 正常水平为 15.7～17.0 ng/ml。

1.3.3 临床体征恢复时间及住院时间 参考新生儿神经行为（NBNA）评分比较两组临床体征恢复时间，临床体征包括反射、肌张力、意识、表达[2]。

1.3.4 不良反应发生情况 治疗后，比较两组不良反应发生情况，包括恶心呕吐、低血压、皮疹、惊厥等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理。E、Cor及NSE等计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验；临床疗效、觅食吸吮反射情况等计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的临床总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后血清指标比较

治疗前，两组E、Cor、NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组E、Cor、NSE水平均较治疗前降低，且观察组E、Cor、NSE水平低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血清指标比较（±s）

表2 两组治疗前后血清指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 E（pg/L）Cor（ng/ml）NSE（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=44） 59.45±9.26 20.43±5.11* 778.56±122.34 103.52±10.37* 68.36±5.98 16.25±3.02*对照组（n=44） 59.49±9.23 25.69±5.17* 774.98±121.36 125.36±17.62* 68.39±6.01 21.93±4.76*t值 0.020 4.800 0.138 7.085 0.024 6.684 P值 0.984 ＜0.001 0.891 ＜0.001 0.981 ＜0.001

2.3 两组临床体征恢复时间及住院时间比较

观察组治疗后临床体征恢复时间早于对照组，住院时间短于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床体征恢复时间及住院时间比较[d，（±s）]

表3 两组临床体征恢复时间及住院时间比较[d，（±s）]

组别 意识恢复时间 肌张力恢复时间 反射恢复时间 住院时间观察组（n=44） 4.45±1.02 7.61±1.04 5.06±1.14 21.54±3.16对照组（n=44） 6.31±1.24 9.04±2.37 7.69±2.03 29.62±3.79 t值 7.415 7.331 7.296 7.925 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

早产儿已成为我国重要的社会问题之一，而早产儿发生残疾的主要原因包括早产儿脑病。早产儿由于在母体的生长发育时间较短，其肺部组织、胸廓等发育不完善，肺部功能的不足，导致在出生后易发生呼吸功能衰竭等情况。在呼吸衰竭发生后，因肺部无法进行正常的气体交换而使体内的二氧化碳浓度相对升高，从而造成患儿脑部组织缺氧，出现脑部组织的功能性损伤，影响患儿生命健康[5]。因此，给予脑损伤早产儿早期有效的治疗干预在临床中具有重要的价值。

婴儿在子宫内的最后3个月是髓鞘化发育的重要阶段，也是大脑发育的关键时期，神经系统后遗症在这个时间段内会因任何问题而加大其发生率，因此对于早产儿而言，该时期也是神经发育的一个高危状态[6-7]。其原因可能与早产儿的中枢神经系统不成熟及无法维持机体内环境的稳定状态有关。枸橼酸咖啡因在呼吸暂停的治疗中较为常用，相关研究发现，其对神经系统具有一定的影响[8]。既往研究中发现，脑损伤会破坏新生儿的神经元细胞膜完整性，增加了NSE的释放[9]。体内NSE水平的上升会增加氧自由基对神经组织的损伤情况，还会对神经元的线粒体等造成损害。机体Cor水平的上升会加快细胞的代谢、促进缺血性损伤程度，加快炎性因子的扩散速度，加重病情的发展情况。因此临床上常使用NSE、Cor水平评估患儿的病情发展情况[10]。相关研究发现，机体处于安静状态时，肾上腺素分泌很少，但若机体处于紧急情况下，则会增加肾上腺素的分泌，以此提高机体的警觉性[11]。在本研究中发现，观察组治疗后E、Cor、NSE水平低于对照组（P＜0.05），数据提示，使用枸橼酸咖啡因有利于改善患儿的脑损伤功能。分析其原因可能是由于枸橼酸咖啡因主要是抑制了少突胶质细胞前体细胞的过早分化及脑屏障中的毛细血管渗漏情况，从而发挥对脑组织的保护作用；当机体处于缺氧及炎症状态下，早产儿脑组织腺苷水平会立即上升，腺苷通过对A1受体活化作用而改变少突胶质细胞的发育情况，导致早产儿的白质受损，而枸橼酸咖啡因是一种腺苷受体拮抗剂，其能有效地抑制腺苷而对脑组织发挥保护作用[12]。在本研究中发现，观察组临床有效率优于对照组（P＜0.05），数据提示，枸橼酸咖啡因能有效提高临床疗效，改善患儿的脑损伤情况。相关学者研究中发现，枸橼酸咖啡因能有效改善早产儿颅脑损伤头颅MRI、EEG结果，提高临床疗效，这与本研究结论相一致[13]。在本研究中发现，观察组患儿治疗后临床体征恢复时间早于对照组，住院时间短于对照组（P＜0.05），两组治疗的不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），数据提示，枸橼酸咖啡因能通过保护脑部神经功能而改善患儿的神经行为能力，且具有较高的安全性，缩短患儿的临床症状恢复时间及住院时间。

综上所述，枸橼酸咖啡因有利于提高脑损伤早产儿的临床疗效，改善血清学指标水平，缩短临床体征恢复时间及住院时间。